| 14:05 |
14:05-15:15
Ajout à votre liste de favoris
Suppression de votre liste de favoris
A45
TABLE RONDE PFMG
TABLE RONDE PFMG
Modérateurs :
Frédérique NOWAK (Coordinatrice du PFMG2025) (Paris), Christel THAUVIN ROBINET (PU-PH) (DIJON)
14:05 - 14:06
5 communications orales flash sélectionnées sur abstract.
14:05 - 14:10
#38453 - SS091 SeqOIA à l’horizon 2025 : projection vers l’avenir.
SS091 SeqOIA à l’horizon 2025 : projection vers l’avenir.
Laboratoire France Médecine Génomique 2025, SeqOIA a démarré son activité en 2019 pour les maladies rares et l’oncogénétique, puis en 2020 pour les cancers. Si les assises de génétique 2022 furent l’opportunité d’un point d’étape à mi-parcours, à l’approche de l’horizon 2025, c’est désormais une projection vers l’avenir qui s’impose.
Avec plus de 2200 diagnostics génétiques diffusés aux prescripteurs en maladie rares, SeqOIA est parvenu à se porter à un niveau de retour diagnostique équivalent à celui de Genomic England, dans le courant de l’année 2023. Par ses performances, sa robustesse et sa rapidité, le séquençage de génome multiplexe, en trio très majoritairement, s’est imposé comme un examen diagnostique incontournable en post-natal. Les réflexions se déportent à présent vers des questions d'ordre médico-économique et organisationnel : usage du génome au-delà du seul diagnostic post-natal, place du génome dans le parcours diagnostique selon l’indication, complémentarités des offres entre laboratoires FMG2025 et autres laboratoires du territoire national.
S’agissant de la génétique somatique, la demande est moindre que prévue: SeqOIA enregistre actuellement un total de 2 250 prescriptions pour les indications cancers versus plus de 10 000 en maladies rares. Longtemps imputé au conditionnement des échantillons tumoraux (congélation), ce retard pourrait être comblé par l’extension aux échantillons inclus en paraffine (FFPE) à compter de novembre 2023. Toutefois, demeure à l’arrière-plan de cette évolution une réflexion de fond sur l’articulation du service médical rendu et de l’intérêt en recherche qui mérite d’être entreprise largement au sein de la communauté.
Pour L’ENSEMBLE DES PERSONNELS DU LABORATOIRE SEQOIA, Pierre BLANC (PARIS)
14:10 - 14:15
#37986 - SS089 Les analyses génomiques en France en oncogénétique constitutionnelle : bilan de 4 ans d’expérience dans le cadre du Plan France Médecine Génomique 2025.
SS089 Les analyses génomiques en France en oncogénétique constitutionnelle : bilan de 4 ans d’expérience dans le cadre du Plan France Médecine Génomique 2025.
Dans le cadre du Plan France Médecine Génomique 2025 (PFMG2025), les plateformes SeqOIA et AURAGEN proposent des séquençages très haut débit du génome (WGS), dans la pratique clinique, pour des indications médicales sélectionnées. Deux d’entre elles, portées par le Groupe Génétique et Cancer-Unicancer (GGC), concernent l’oncogénétique constitutionnelle et s’adressent soit aux patients atteints de cancers avec des antécédents familiaux très évocateurs d’une prédisposition soit aux patients sans antécédent familial mais ayant un cancer à un âge très précoce et/ou des cancers multiples et/ou associés à un contexte syndromique.
Nous rapportons le bilan de la Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) nationale GGC PFMG2025 créée en 2019 avec deux objectifs : en amont, sélectionner les patients éligibles à l’analyse ; en aval, discuter des résultats du séquençage du génome et de leurs conséquences en terme de prise en charge ou d’explorations secondaires. C’est aussi une RCP de recours pour d’autres préindications lors de la découverte de données incidentes constitutionnelles sur les gènes de prédisposition aux cancers.
En 4 ans, 611 familles, présentées par 41 équipes de génétique, ont été discutées en RCP d’amont. Un WGS a été retenu pour 439 d’entre elles (72%) et récusé pour 120 (19%). Pour 52 familles, il a été demandé des explorations ou des renseignements complémentaires préalables au WGS.
A ce jour, 250 dossiers complets ont été reçus sur les plateformes (84 pour AURAGEN/166 pour SeqOIA). Les résultats de 189 familles (105 cas isolés/84 cas familiaux) ont été discutés en RCP d’aval. Pour 3 patients, un variant pathogène en lien avec le phénotype a été identifié : 2 de novo sur PTEN et RRAS2 et 1 hérité sur ATM. Quatre données incidentes ont aussi été mises en évidence. Pour les autres patients, l’analyse s'est avérée non conclusive mais des explorations complémentaires (étude ARN, analyse tumorale...) ont été suggérées pour 46 d’entre eux afin de préciser l’impact des variants identifiés.
En conclusion, la RCP nationale GGC PFMG2025 remplit sa mission de sélection et de discussion des dossiers en assurant un accès au WGS sur tout le territoire pour les pré-indications de génétique oncologique constitutionnelle. Le faible nombre de résultats concluants s’explique en partie par notre capacité encore insuffisante à exploiter totalement les données de séquençage du génome. La perspective de progrès dans ce domaine (amélioration des pipelines pour la détection de certains évènements comme les éléments mobiles ou les variants structuraux, meilleure annotation du génome…) permettrait de ré-analyser certains dossiers. Il est aussi primordial de développer les analyses tumorales et constitutionnelles (étude ARN, étude du méthylome, séquençage long-read, étude des Polygenic Risk Scores, approche multigénique…) pour mieux expliquer l’histoire carcinologique personnelle et/ou familiale des patients, et ainsi délivrer un conseil génétique approprié.
Helene DELHOMELLE, Lisa GOLMARD, Mathias CAVAILLE, Stéphanie BAERT DESURMONT, Noémie BASSET, Pascaline BERTHET, Marie BIDART, Ahmed BOURAS, Nadia BOUTRY KRYZA, Virginie BUBIEN, Nelly BURNICHON, Odile CABARET, Olivier CARON, Laurent CASTERA, Marie-Agnès COLLONGE RAME, Carole CORSINI, Florence COULET, Capucine DELNATTE, Philippe DENIZEAU, Antoine DE PAUW, Pierre DEVULDER, Alice FIEVET, Pascale FLANDRIN, Mathilde GAY-BELLILE, Anne-Paule GIMENEZ-ROQUEPLO, Sophie GIRAUD, Erell GUILLERM, Abderaouf HAMZA, Nadim HAMZAOUI, Claude HOUDAYER, Edwige KASPER, Jérôme LAMORIL, Marine LEBRUN, Jessica LE GALL, Marine LEGENDRE, Sophie LEJEUNE, Raphaël LEMAN, Laetitia MARISA, Christine M MAUGARD, Jessica MORETTA, Isabelle MORTEMOUSQUE, Emmanuelle MOURET-FOURME, Mélanie PAGES, Eric PASMANT, Stéphane PINSON, Agathe RICOU, Etienne ROULEAU, Nicolas SEVENET, Julie TINAT, Camille TLEMSAMI, Dimitri TCHERNITCHKO, Nancy UHRHAMMER, Dominique VAUR, Yoann VIAL, Qing WANG, Jennifer WONG, Catherine NOGUES, Chrystelle COLAS (PARIS)
14:15 - 14:20
#37650 - SS088 Prédisposition héréditaire au cancer et intérêt du séquençage du génome entier en soin : expérience de la plateforme AURAGEN.
SS088 Prédisposition héréditaire au cancer et intérêt du séquençage du génome entier en soin : expérience de la plateforme AURAGEN.
Dans le cadre du Plan France Médecine Génomique 2025, la plateforme AURAGEN propose des séquençages génome entier (WGS) à visée diagnostique. Deux préindications, portées par le Groupe Génétique et Cancer, concernent l’oncogénétique constitutionnelle et s’adressent aux patients atteints de cancer avec des antécédents familiaux très évocateurs de prédisposition et aux patients atteints de cancers isolés sur le plan familial mais avec un phénotype extrême de survenue très précoce et/ou multiples.
Un séquençage de génome entier a été réalisé et interprété pour 54 dossiers dont 32 trios pour la pré-indication "phénotype extrême isolé" et 22 dossiers avec antécédents familiaux [en duo (12), en trio (11) et en quatuor (9)]. La majorité des patients avaient bénéficié de tests génétiques par panel de gènes ciblés sans anomalie pathogène identifiée. Deux variants pathogènes ont été rendus aux prescripteurs : un variant dans le gène RRAS2 c.65_73dup, p.(Gly22_Gly24dup) de-novo a été mis en évidence chez une patiente ayant développé un rhabdomyosarcome embryonnaire à 4 ans, posant le diagnostic d’un syndrome de Noonan, et un variant pathogène dans le gène ATM a été mis en évidence dans une famille avec antécédents de cancers du sein, et segrégant parfaitement avec la maladie chez quatre femmes atteintes dont une à 20 ans. Le degré d’implication de ce variant dans la sévérité de l’histoire familiale reste indéterminé.
Pour trois familles, des variants d’intérêt ont été retrouvés mais nécessitent des investigations complémentaires afin de confirmer leur pathogénicité et leur degré d’implication dans le phénotype : une délétion intronique profonde de-novo de 98 Pb dans l’intron 5 du gène PTEN (c.492+1671_492+1768del) associée à des prédictions positifs sur l'épissage, chez une jeune patiente présentant un syndrome Cowden-like, 2 variants introniques du gène WRN (c.3819+5G > C et c.724+1967A > G), avec prédiction d'impact sur l’épissage pouvant évoquer un syndrome de Werner, chez une patiente ayant développé un cancer du sein à 38 ans, et un variant probablement délétère détecté dans le gène EDARADD chez trois patientes atteintes de tératomes ovariens pouvant évoquer une dysplasie ectodermique.
Au-delà des diagnostics médicaux, on mentionne des résultats d’intérêt scientifique dans des gènes recherches impliqués dans l’apoptose (CASP9), dans la méiose (REC8) ou des gènes suppresseurs de tumeurs (PHB2).
En conclusion, l’analyse de WGS a permis de poser un diagnostic pour certains patients et d’orienter vers des examens complémentaires pour d’autres notamment grâce à sa capacité de détection de variants introniques profonds. Cependant, sa rentabilité diagnostique en dehors des formes syndromiques de cancer reste à démontrer du fait du faible nombre de dossiers concluants. Une ré-analyse des données du génome est prévue pour les dossiers non conclusifs en fonction de l’évolution des connaissances (Polygenic risk score…) et du pipeline bio-informatique.
Ahmed BOURAS (Lyon), Nancy UHRHAMMER, Marie BIDART, Nadia BOUTRY-KRYZA, Sophie GIRAUD, Sophie DUSSART, Valérie BONADONA, Qing WANG, Stéphane PINSON, Christine VINCIGUERRA, Julien THEVENON, Virginie BERNARD, Mathilde GAY-BELLILE, Virginie BUBIEN, Marine LEBRUN, Alain CALENDER, Christine M. MAUGARD, Clémentine LEGRAND, Marine LEGENDRE, Marie-Agnès COLLONGE RAME, Julie TINAT, Sophie NAMBOT, Morgane BOEDEC, Pierre VANDEPERRE, Hélène DELHOMELLE, Jessica MORETTA, Catherine NOGUES, Chrystelle COLAS, Mathias CAVAILLE
14:20 - 14:25
SS088b Bilan de la préindication « syndromes malformatifs et dysmorphiques sans déficience intellectuelle » à 4 ans de la mise en place du PFMG 2025.
Marjolaine WILLEMS (PH, Chef de Service) (Orateur, Montpellier), Jonathan LEVY (PH) (Orateur, Paris)
présenté par Jonathan Lévy et Marjolaine Willems pour le PFMG, le collectif Seqoia, le collectif Auragen, et la filière AnDDI-Rares
14:25 - 14:30
#38166 - SS090 Diagnostic des maladies mitochondriales : l’apport du séquençage de génome.
SS090 Diagnostic des maladies mitochondriales : l’apport du séquençage de génome.
Les maladies mitochondriales (MM) constituent un groupe cliniquement et génétiquement hétérogène de pathologies rares dues à des mutations de gènes nucléaires ou mitochondriaux qui provoquent un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale. L’incidence globale des MM est estimée à 1/4000 naissances avec 200 nouveaux patients par an en France. Leur diagnostic est basé sur les critères cliniques, IRM, métaboliques, et anatomopathologiques. Un panel de séquençage ciblant les gènes nucléaires et l’ADN mitochondrial constitue le premier palier d’analyse génétique pour les patients atteints des MM et permet d’identifier une étiologie génétique chez environ un tiers des patients. Depuis la mise en place du plan France Médecine génomique 2025, la pré-indication maladies mitochondriales a été ouverte et le séquençage de génome est proposé en deuxième ligne après le séquençage de l’ADN mitochondrial.
Entre janvier 2021 et septembre 2023, 108 résultats ont été rendus aux prescripteurs. Pour 41 patients (38%) le séquençage de génome a permis l’identification d’un variant de classe 4 ou 5 selon la classification ACMG. Ces variants sont localisés dans 41 gènes différents dont 29 gènes non inclus dans les panels de séquençage ciblé dédiés aux MM utilisés dans les laboratoires du réseau MitoDiag. Dix-huit variants pathogènes sont localisés dans des gènes non mitochondriaux. Chez 7 patients, le séquençage de génome a permis d’identifier des variants non détectables par panel ou exome (variants introniques profonds, délétions partielles d’exons, inversions).
Ces résultats démontrent que le séquençage de génome a un rendement significatif chez les patients porteurs d’une MM, justifiant son intérêt comme stratégie diagnostique chez ces patients. Le séquençage de génome permet d’augmenter le taux diagnostique par rapport aux panels ciblés et à l’exome grâce à l’exploration approfondie des gènes nucléaires impliqués dans la chaine respiratoire mitochondriale à travers l’étude des régions introniques et l’analyse CNVs et des réarrangements complexes. Il permet également d’identifier des variants pathogènes dans des gènes qui ne sont pas impliqués dans la fonction mitochondriale mais dont le phénotype associé peut être un diagnostic différentiel. Ces études ont également permis d’identifier plusieurs gènes candidats dont l’implication en pathologie est en cours d’exploration. Le dialogue clinico-biologique, l’échange entre les différents laboratoires experts en génétique des MM (Réseau MitoDiag) et les centres de référence maladies rares Calisson et Carammel sont indispensables pour l’interprétation des résultats issus du séquençage de génome.
Giulia BARCIA (Paris), Pauline GAIGNARD, Gaëlle HARDY, Céline BRIS, Elise LEBIGOT, Pierre-Hadrien BECKER, Aurélien TRIMOUILLE, Jean-Madeleine DE SAINTE AGATHE, Magalie BARTH, Damien STERNBERG, Claire-Marine DUFEAU-BERAT, Marie-Thérèse ABI-WARDE, Caroline SEVIN, Stéphane ALLOUCHE, Anaïs L'HARIDON, Virginie BERNARD, Marie Laure MARTIN NEGRIER, Cécile ACQUAVIVA-BOURDAIN, Véronique PAQUIS-FLUCKLINGER, Samira SAADI AIT EL MKADEM, Annabelle CHAUSSENOT, Caroline ESPIL, Anne-Sophie LEBRE, Vincent PROCACCIO, Cécile ROUZIER
14:30 - 14:55
Etat d’avancement, projets, évolution, enjeux.
Christel THAUVIN ROBINET (PU-PH) (Conférencier, DIJON), Frédérique NOWAK (Coordinatrice du PFMG2025) (Conférencier, Paris)
14:55 - 15:15
Table Ronde – Discussion.
Frédérique NOWAK (Coordinatrice du PFMG2025) (Participant, Paris), Christel THAUVIN ROBINET (PU-PH) (Participant, DIJON), Pierre BLANC (Directeur Laboratoire SeqOIA) (Participant, PARIS), Alban LERMINE (Directeur SI & Bioinformatique) (Participant, Paris), Christine VINCIGUERRA (Directrice médicale) (Participant, Lyon), Julien THEVENON (PUPH) (Participant, Grenoble)
|
|
|
|
|
|
|
| 15:15 |
15:15-16:00
Ajout à votre liste de favoris
Suppression de votre liste de favoris
A46
Sessions simultanées 13
Nouveaux gènes
Sessions simultanées 13
Nouveaux gènes
Modérateurs :
Tania ATTIÉ-BITACH (Médecin) (PARIS), Gael NICOLAS (PUPH) (Rouen)
15:15 - 15:30
#38026 - SS073 Evaluation de l’implication des variations avec effet dominant négatif et perte de fonction dans le gène EIF4A1 responsables d’un continuum phénotypique de retard de développement syndromique.
SS073 Evaluation de l’implication des variations avec effet dominant négatif et perte de fonction dans le gène EIF4A1 responsables d’un continuum phénotypique de retard de développement syndromique.
Introduction : Les protéines DEAD-box sont un sous-ensemble d'hélicases à ARN qui contiennent plusieurs motifs conservés, dont un avec la séquence d'acides aminés Asp-Glu-Ala-Asp (ou D-E-A-D). Leurs fonctions incluent divers rôles intracellulaires, dont notamment l’initiation de la traduction et le métabolisme de l’ARN. Le facteur d'initiation eucaryote 4A, isoforme 1 (EIF4A1) appartient à ce groupe de gènes également connu sous le nom de DDX2A. Son produit protéique fait partie du complexe d'initiation de la traduction et a été l'une des premières hélicases à ARN caractérisées. Aucune variation pathogène dans le gène EIF4A1 n’a été rapportée en pathologie humaine. Des variations pathogènes d'autres gènes d'hélicase à ARN, tels que DDX3X, DHX30, EIF4A3, et plus récemment EIF4A2, ont été associées à des troubles du neurodéveloppement pouvant inclure des anomalies du développement. En particulier, DDX3X est fréquemment retrouvé chez les patients avec un retard développemental et est connu pour être impliqué dans la transcription, l'épissage, le transport et la traduction de l'ARN, entre autres.
Méthodes : L’analyse de l’exome en trio nous a permis d’identifier une variation faux-sens de novo (NM_001416.4c.1081G>A, p.Gly361Ser), à l’état hétérozygote chez une patiente adressée pour un syndrome polymalformatif incluant un retard global de développement avec des anomalies à l’IRM cérébrale et des malformations cardiaques, entre autres. Nous avons utilisé la drosophile comme système modèle, afin de comprendre les mécanismes pathologiques liés aux variations pathogènes dans EIF4A1.
Résultats : Après un appel à collaboration international via la plateforme GeneMatcher, nous avons identifié 8 patients additionnels présentant des variations d’intérêt dans EIF4A1, toutes sporadiques. En particulier, la variation p.Gly361Ser a été identifiée chez deux autres patients non apparentés et montrant un phénotype concordant. Les patients avec variations ponctuelles perte de fonction ou comportant la délétion du gène présentent un tableau similaire mais moins marqué incluant des troubles des apprentissages dans un cadre lui aussi moins syndromique. Chez la drosophile, l’expression de la variation p.Gly361Ser versus la forme sauvage ou la perte de fonction est à l’origine de défauts de développement au niveau de l’œil et de l’aile, montrant un effet potentiel sur la voie de signalisation Dpp/BMP. Des approches complémentaires in vitro et de méthylation de l’ADN nous permettront de mieux affiner notre analyse.
Conclusion : Avec ce travail, via un financement RDMM-Europe au sein du consortium Solve-RD, nous rapportons la première cohorte de patients porteurs de variations dans le gène EIF4A1, dont les données fonctionnelles montrent son implication dans un spectre de retard de développement, plus ou moins syndromique selon le type de variations, à effet dominant négatif ou perte de fonction respectivement.
Caroline RACINE (DIJON), Elke BOGAERT, Sébastien MOUTTON, Laurence FAIVRE, Frédéric TRAN MAU-THEM, Christophe PHILIPPE, Bertrand ISIDOR, Benjamin COGNE, Mathilde NIZON, Elliot STOLERMAN, Camerun WASHINGTON, Raymond LOUIE, James BARTLEY, Agolini EMANUELE, Andrea ACCOGLI, Vincenzo SALPIETRO, Bekim SADIKOVIC, Bart DERMAUT, Antonio VITOBELLO
15:30 - 15:45
#37693 - SS074 Les variations pathogènes de RAB34 affectant l’assemblage du cil primaire sont responsables d’un nouveau sous-type de syndrome oro-facio-digital.
SS074 Les variations pathogènes de RAB34 affectant l’assemblage du cil primaire sont responsables d’un nouveau sous-type de syndrome oro-facio-digital.
Les syndromes oro-facio-digitaux (OFD) sont caractérisés par la présence d'une atteinte orale, faciale et digitale. L'incidence est estimée entre 1/50.000 et 1/250.000 naissances avec une fréquence plus élevée pour l'OFD de type I. Leur classification initiale en 14 sous-types, est basée sur leur mode de transmission et leurs signes cliniques associés (malformations cérébrales, rénales, dysplasie osseuse, atteinte rétinienne…) avec principalement les syndromes OFD I (polykystose rénale, agénésie du corps calleux), OFD IV (dysplasie tibiale), OFD VI (hypoplasie vermienne avec signe de la dent molaire, polydactylie mésoaxiale) et OFD IX (atteinte rétinienne). Avec l’introduction des nouvelles technologies de séquençage haut-débit, le nombre de gènes ciliaires associés aux syndromes OFD a explosé ces dernières années. Vingt-cinq gènes sont désormais connus affectant la fonction et/ou la structure du cil primaire à différent niveaux : le corps basal impliqué dans l’assemblage ciliaire (ex : OFD1, C2CD3), la zone de transition qui participe à la compartimentalisation du cil (ex : TMEM107) ou encore le transport intraflagellaire (ex : IFT57). Ces découvertes ont conduit à la caractérisation de nombreux nouveaux sous-types de syndrome OFD.
Dans cette étude, nous rapportons pour la première fois des variations faux-sens homozygotes dans le gène RAB34 chez 4 individus mâles (dont 3 fœtus) issus de 3 familles différentes. Les signes cliniques anténataux échographiques incluaient fente orale, une polydactylie, anomalies cardiaques et cérébrales. Trois fœtus ont fait l’objet d’une interruption de grossesse, un enfant est né à terme avec une détresse respiratoire et diverses complications entrainant à son décès à l’âge de 3 mois. A l’examen clinique, ils présentaient des anomalies cranio-faciales variables (hypertélorisme, micrognathie, macrocéphalie…), une fente orale bilatérale (4/4), des anomalies linguales (2/4), ainsi qu’une polydactylie (4/4) centrale, pré-axiale ou bilatérale des mains et des pieds, permettant de poser le diagnostic clinique de syndrome OFD. L’examen a également noté des anomalies anorectales (4/4), des anomalies cardiaques (3/4) et cérébrales (2/4) incluant une agénésie du corps calleux.
RAB34 code pour un membre de la superfamille des Rab GTPase et a récemment été décrit comme un médiateur clé de la formation de la membrane ciliaire. Contrairement à de nombreux gènes nécessaires à l'assemblage des cils, RAB34 agit sélectivement dans les types de cellules qui utilisent la voie de la ciliogénèse intracellulaire, dans laquelle les cils commencent à se former dans le cytoplasme. Les études fonctionnelles réalisées ont démontré un effet perte de fonction de ces variations pathogènes, avec un assemblage ciliaire défectueux.
En conclusion, cette étude met en évidence la première petite GTPase impliquée dans un nouveau sous-type de syndrome OFD avec des particularités cliniques distinctes.
Ange-Line BRUEL (DIJON), Anil Kumar GANGA, Lenka NOSKOVÁ, Irene VALENZUELA, Jelena MARTINOVIC, Yannis DUFFOURD, Marie ZIKÁNOVÁ, Filip MAJER, Stanislav KMOCH, Markéta MOHLER, Jingbo SUN, Lauren K. SWEENEY, Nuria MARTINEZ GIL, David K. BRESLOW, Christel THAUVIN-ROBINET
15:45 - 16:00
#37824 - SS075 Identification du gene FEM1B dans une maladie du développement avec malformations : stratégie, phénotype, validation fonctionnelle et présentation du mécanisme non haploinsuffisant.
SS075 Identification du gene FEM1B dans une maladie du développement avec malformations : stratégie, phénotype, validation fonctionnelle et présentation du mécanisme non haploinsuffisant.
Introduction et stratégie d’identification
La connaissance des maladies du développement liées aux variations de novo (VDN) a connu dans les années 2010 des avancées considérables avec des centaines de gènes identifiés et caractérisés. Les approches basées sur des cohortes de trios ont montré un enrichissement de très nombreux gènes en VDN par rapport à un modèle de mutabilité neutre des gènes, apportant des signaux génomiques forts pour leur implication dans la maladie. Ces approches très efficaces peuvent être mises en défaut par les gènes affectés par des mécanismes non-haploinsuffisants où la cible mutationnelle est restreinte à un domaine voire un seul résidu, auquel cas le faible nombre de variations ne permet pas d’identifier un enrichissement. Afin d’identifier des nouveaux gènes impliqués dans des maladies par effet non haploinsuffisant, nous avons proposé une méthode simple basée sur la récurrence mutationnelle de novo, où plusieurs individus partagent une même variation rare. Cette méthode a permis d’identifier plusieurs gènes confirmés par la suite. Dans cette étude, nous identifions le gène FEM1B comme cause d’une maladie du neurodéveloppement avec malformations. Le phénotype de 5 individus porteurs d’une même VDN, la validation fonctionnelle et le mécanisme non haploinsuffisant sont présentés.
Identification du gène FEM1B et phénotype associé
Par cette approche et une collaboration internationale, nous avons identifié 5 patients porteurs de la variation p.(Arg126Gln), survenue de novo. Les individus atteints partageaient un trouble neurodéveloppemental sévère avec des phénotypes comportementaux et un ensemble variable de malformations, y compris des anomalies cérébrales, des pieds bots, des anomalies squelettiques et une dysmorphie faciale.
Validation fonctionnelle
FEM1B est une sous-unité de reconnaissance de substrat pour les complexes ubiquitine ligase de la famille CRL2 E3. FEM1B a été impliqué dans plusieurs processus biologiques mais une fonction prépondérante de capteur de l'état redox de la cellule en contrôlant l'activité mitochondriale a été récemment identifiée. Afin de confirmer l’effet biologique de la variation p.(Arg126Gln), nous avons utilisé des modèles cellulaires, et un modèle d’éléctroporation in utero de protéine wild-type et mutante. Ces expériences ont montré que la protéine mutée entrainait un délai significatif de migration neuronale validant un gain de fonction. L’analyse réalisée dans les cellules de patients a montré un profil d’augmentation de l’oxydation.
Modèle gain de fonction de la variation p.(Arg126Gln)
Ces résultats, en lien avec des études récentes sur la biologie de FEM1B mènent au modèle ou la variation p.(Arg126Gln) empêche l’inhibition de FEM1B par les protéines BEX, qui est donc activée en l’absence de stress réducteur dans la cellule. Cette activation mène à l’augmentation de l’activité métabolique oxydante détectée chez les patients, et potentiellement aux symptômes développementaux observés.
François LECOQUIERRE (Rouen), A Mattijs PUNT, Frédéric EBSTEIN, Ilse WALLAARD, Ilse WALLAARD, Rob VERHAGEN, Yannis DUFFOURD, Sébastien MOUTTON, Frédédic TRAN MAU-THEM, Christophe PHILIPPE, John DEAN, Stephen TENNANT, Alice S. BROOKS, Marjon A. VAN SLEGTENHORST, Julie A. JURGENS, Brenda J. BARRY, Wai-Man CHAN, Eleina M. ENGLAND, Mayra MARTINEZ OJEDA, Elizabeth C. ENGLE, Caroline D. ROBSON, Michelle MORROW, A. Micheil INNES, Ryan LAMONT, Matthea SANDERSON, Elke KRÜGER, Christel THAUVIN, Ben DISTEL, Laurence FAIVRE, Ype ELGERSMA, Antonio VITOBELLO
|
15:15-16:00
Ajout à votre liste de favoris
Suppression de votre liste de favoris
B46
Sessions simultanées 14
Oncogénétique
Sessions simultanées 14
Oncogénétique
Modérateurs :
Marion DHOOGE (Praticien Hospitalier) (PARIS), Marie-Bérengère TROADEC (PU-PH) (BREST)
15:15 - 15:30
#38107 - SS076 Recevabilité des dons d’ovocytes en cas d’antécédents familiaux de cancers : expérience de la Réunion de Concertation Pluridisciplinaire oncogénétique de l’Institut Curie.
SS076 Recevabilité des dons d’ovocytes en cas d’antécédents familiaux de cancers : expérience de la Réunion de Concertation Pluridisciplinaire oncogénétique de l’Institut Curie.
Lors de la consultation préalable au don de gamètes, les antécédents personnels et familiaux des donneurs/donneuses sont relevés. Une grille établie par la Fédération Nationale des CECOS (2022) permet de guider l’acceptation ou l’exclusion du don de gamètes en fonction des antécédents de pathologies tumorales et/ou d’une éventuelle prédisposition génétique au cancer identifiée dans la famille. Les donneurs ayant été atteints de cancer, porteurs ou non d’un variant pathogène (VP) prédisposant au cancer ainsi que les donneurs asymptomatiques porteurs d’un VP prédisposant au cancer sont d’emblée exclus du don de gamètes. Les donneurs qui présentent des antécédents familiaux évocateurs d’une prédisposition génétique au cancer sont potentiellement acceptés après avis auprès d’une consultation d’oncogénétique.
Nous rapportons ici une synthèse des dossiers qui ont été examinés par le service d’oncogénétique de l’Institut Curie à la demande des responsables des unités de don d’ovocytes de l’hôpital Antoine-Béclère et de l’Institut Mutualiste Montsouris.
Entre février 2016 et juillet 2023, 46 demandes ont été examinées en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire oncogénétique à l’Institut Curie. L’âge moyen des donneuses d’ovocytes était de 32 ans (21-37 ans). La majorité des histoires familiales correspondaient à des cancers du sein, des cancers gynécologiques et des cancers colorectaux.
Après examen des éléments du dossier personnel et familial fourni, nous avons pour 9 donneuses (soit 17.5%) suspendu l’avis de RCP et retenu une indication d’analyse génétique constitutionnelle chez des apparentés de la donneuse (8 cas) ou chez la donneuse elle-même (1 cas). Ces situations correspondaient à une évocation possible d’une prédisposition génétique au cancer dans ces familles, basé sur les critères d’analyse génétique que nous retenons en pratique courante, en l’état actuel des connaissances. Il pouvait s’agir de familles n’ayant jamais été explorées sur le plan génétique ou d’indication à une mise à jour de l’analyse déjà réalisée compte tenu de son ancienneté.
Pour 5 dossiers (soit 11%), nous avons également suspendu l’avis avec une demande de précisions diagnostiques (phénotype tumoral/cancer du sein, analyse somatique/cancer colorectal, âge au diagnostic).
A l’issue du processus et des différents éléments récupérés, ayant parfois nécessité plusieurs présentations en RCP, nous avons pu statuer sur 38 demandes à ce jour. Nous nous sommes prononcés sur une recevabilité possible du don dans 76% des cas (29/38) et en défaveur dans 24% des cas (9/38). Pour ces derniers, il s’agissait d’histoires personnelles et/ou familiales restant évocatrices d’une prédisposition génétique au cancer, malgré l’absence de VP identifié dans certaines situations.
L’avis en RCP a par ailleurs généré pour 5 donneuses des recommandations de surveillance mammaire anticipées du fait de leur histoire familiale, avec un démarrage de la surveillance à 37 ans (1), 38 ans (2) et 40 ans (2).
Ophélie BERTRAND-PORQUET (Saint-Cloud), Sophie FRANK, Bruno BUECHER, Marion GAUTHIER-VILLARS, Claire SAULE, Marie-Charlotte VILLY, Hélène DELHOMELLE, Antoine DE PAUW, Marine LE MENTEC, Fatoumata SIMAGA, Mathilde WARCOIN, Victoire MONTECALVO, Jessica LE GALL, Mélanie PAGES, Molka SEBAI, Elise PIERRE-NOËL, Olfa TRABELSI-GRATI, Samia MELAABI, Aline RECEVEUR, Marion PRESSE, Laure CHENOZ, Mathilde GUIGUI, Chrystelle COLAS, Dominique STOPPA-LYONNET, Emmanuelle MOURET-FOURME
15:30 - 15:45
#37679 - SS077 Analyse de la série de patients atteints par le syndrome de Birt-Hogg-Dubé issue de la database PREDIR : focus sur les tumeurs rénales.
SS077 Analyse de la série de patients atteints par le syndrome de Birt-Hogg-Dubé issue de la database PREDIR : focus sur les tumeurs rénales.
Avec 15.300 nouveaux cas diagnostiqués et 5.500 décès chaque année, le cancer du rein à cellules rénales (CCR) est le sixième cancer le plus fréquent chez l’adulte en France. Environ 30% des patients présentent des métastases au diagnostic. Les types histologiques majoritaires sont les carcinomes rénaux à cellules claires (75%), les carcinomes papillaires (13-20%) et les carcinomes chromophobes (5%). Plusieurs facteurs de risques ont été associés aux CCR : le tabac, l’obésité, certaines expositions professionnelles, l’hypertension artérielle et les prédispositions génétiques. Ces dernières sont estimées être impliquées dans 6-8% de l’ensemble des CCR mais leur étude est d’un intérêt capital tant au plan clinique que fondamental.
Les formes familiales des cancers rénaux ont une hérédité autosomique dominante. Il existe une douzaine de gènes de prédisposition au CCR, les principaux étant VHL (responsable de la maladie de von Hippel-Lindau), FLCN (syndrome de Birt-Hogg-Dubé, BHD), FH (léiomyomatose héréditaire avec carcinome rénal) et MET (carcinome papillaire héréditaire).
Le Réseau National de Référence pour Cancers Rares de l'Adulte PREDIR permet la prise en charge des patients atteints de cancers rénaux héréditaires et la recherche sur les gènes de prédisposition associés. PREDIR a été créé en 2009 et est labellisé depuis 2014 par l’INCa. PREDIR est également certifié International Clinical Care Center par la BHD Foundation.
A ce jour, 204 familles distinctes correspondant à 370 patients atteints du syndrome de Birt-Hogg-Dubé sont suivies par PREDIR. Une mutation constitutionnelle de FLCN a été identifiée dans 197 familles (96,6%). Des fibrofolliculomes cutanés étaient présents chez 226 patients (61%) et des pneumothorax chez 173 patients (46,7%), respectivement.
Dans cette cohorte, 74 patients (20%) ont développé des tumeurs rénales. L'âge moyen au moment du diagnostic était de 49 ans (20-83 ans). Les patients présentaient différents types histologiques : tumeur hybride oncocytaire/chromophobe, carcinome rénal chromophobe, oncocytome, carcinome rénal papillaire et carcinome rénal à cellules claires. La majorité de ces patients est porteuse d'une variation pathogénique de type insertion ou délétion entrainant un décalage du cadre de lecture dans le gène FLCN, et 7 variants (VSI) étaient de type faux-sens.
Cette série est l'une des plus importantes cohortes de BHD au monde et pourrait être utilisée pour répondre à certaines questions cliniques et fondamentales, ce qui permettrait une meilleure compréhension de la maladie, la découverte de nouvelles pistes thérapeutiques et une meilleure prise en charge des patients.
Sophie GAD (VILLEJUIF), Caroline ABADIE, Nelly BURNICHON, Sophie COUVÉ, Sophie GIRAUD, Virginie VERKARRE, Arnaud MEJEAN, Jean-Michel CORREAS, Sophie FERLICOT, Stéphane RICHARD
15:45 - 16:00
#37855 - SS078 Cancer colorectal de survenue précoce : nouveau profil de variants constitutionnels identifiés par l’analyse NGS d’un panel de 585 gènes.
SS078 Cancer colorectal de survenue précoce : nouveau profil de variants constitutionnels identifiés par l’analyse NGS d’un panel de 585 gènes.
Environ 75% des cas de cancer colorectaux de survenue précoce (early-onset colorectal cancer, EOCRC) ne sont pas expliqués par la présence de variant pathogène (VP) ou probablement pathogène (VPP) sur un des 14 gènes consensus du panel DIGE des gènes de prédisposition aux cancers digestifs défini par le Groupe Génétique et Cancer. Pour identifier de nouveaux gènes de prédisposition à l’EOCRC, nous avons analysé les données constitutionnelles obtenues en panel de 585 gènes d’une cohorte de 88 patients adultes avec EOCRC (âge au diagnostic ≤40 ans, cas index de leurs familles) et sans VPP ou VP identifiés en panel (DIGE-). Par comparaison statistique des données NGS de notre cohorte EOCRC à celles des 51 377 patients de la base GnomAD v2 d’origine européenne non finlandaise et sans cancer, nous avons identifié des VPP/VP de 13 gènes significativement surreprésentés dans notre cohorte EOCRC, 6 de ces gènes étant connus pour leur implication dans des mécanismes de réparation de l’ADN.
Ces 13 gènes ont été ensuite analysés dans une cohorte de comparaison de 82 « late-onset colorectal cancer » (LOCRC, âge de survenue >50 ans, DIGE-). 9 gènes sont porteurs de VPP/VP significativement et spécifiquement en population EOCRC. Pour deux de ces 9 gènes, le même VPP/VP était identifié chez deux patients EOCRC de notre cohorte. Nous avons ensuite recherché la présence de VP/VPP sur ces deux gènes dans notre base locale de NGS constitutionnelle de 6482 patients (80% étant testés pour une prédisposition au cancer du sein/ovaire ; dont les 88 patients EOCRC de cette étude). Des VP/VPP sur ces deux gènes sont retrouvés au sein de cette base, respectivement chez 8 et 16 patients ; 3 porteurs de VP/VPP sur 8 (37.5%) et 3 sur 16 (18.75%) ont développé un EOCRC. Ces résultats démontrent que le phénotype EOCRC apparait ainsi largement enrichi parmi les porteurs hétérozygotes de VPP/VP de ces deux gènes (notre base locale comportant au total 2% d’EOCRC analysés).
Nos résultats mettent en lumière des gènes d’intérêts non associés à ce jour aux EOCRC. L’implication de ces gènes dans le risque spécifique d’EOCRC nécessite d’être confirmée par l’étude de cohorte plus large et complétée par une analyse génétique plus exhaustive en exome (en cours). La validation de ces résultats pourra, à terme, permettre une meilleure prise en charge oncogénétique des familles concernées en termes de dépistage et de prévention, ils pourraient également permettre de guider une thérapie personnalisée dans ce contexte génétique spécifique.
Pierre VANDE PERRE (Toulouse), Ayman AL SAATI, Julien PLENECASSAGNES, Julia GILHODES, Nils MONSELET, Bastien CABARROU, Norbert LIGNON, Thomas FILLERON, Carine VILLARZEL, Laure GOURDAIN, Janick SELVES, Mathilde MARTINEZ, Edith CHIPOULET, Gaelle COLLET, Delphine BONNET, Rosine GUIMBAUD, Christine TOULAS
|
15:15-16:00
Ajout à votre liste de favoris
Suppression de votre liste de favoris
C46
Sessions simultanées 15
Anomalies du Développement
Sessions simultanées 15
Anomalies du Développement
Modérateurs :
Caroline SCHLUTH-BOLARD (PU-PH) (STRASBOURG), Anne-Claude TABET (MD PhD, responsable UF) (Paris)
15:15 - 15:30
#37931 - SS079 Description d’une série internationale de 24 patients présentant un syndrome de Schuurs-Hoeijmakers avec épisignature.
Description d’une série internationale de 24 patients présentant un syndrome de Schuurs-Hoeijmakers avec épisignature.
Le syndrome de Schuurs-Hoeijmakers ou Trouble neurodévelopmental lié à PACS1 (PACS1-NDD) est un syndrome génétique rare de déficience intellectuelle syndromique, de description récente, dû à des variants pathogènes hétérozygotes de novo dans le gène PACS1 (ORPHA:329224, OMIM#615009, *607492). Un mécanisme de gain de fonction ou dominant négatif a été suggéré. Actuellement, seulement trois différents variants pathogènes ont été décrits, chez 92 patients. Nous rapportons une cohorte internationale de 24 patients supplémentaires, 22 présentant la variation récurrente p.Arg203Trp, un présentant une variation déjà décrite (p.Arg203Gln) et un présentant une variation de signification inconnue : NM_018026.3:c.1862C>T, p.Pro621Leu. La cryptorchidie et les malformations cardiaques congénitales sont les anomalies congénitales les plus fréquentes dans ce syndrome (respectivement 70% et 48%). Le développement du langage est plus sévèrement atteint que le développement moteur. En comparaison avec la littérature, l’hypotonie, le reflux gastro-œsophagien, les anomalies de sommeil, les anomalies de comportement et la cryptorchidie sont plus fréquent dans notre cohorte. Une étude des marques épigénétiques à partir de 20 prélèvements d’ADN a mis en évidence une épisignature commune aux patients présentant un syndrome de Schuurs-Hoeijmakers. Grace à l’identification de cette épisignature, nous avons pu reclasser le variant p.Pro621Leu en variant de classe 2.
Camille CENNI (Nimes), Sadegheh SEYYEDEH, Carolyn LAUZON, Christine COUBES, Lucile PINSON, Pauline MONIN, Henri MARGOT, Sophie NAUDION, Tiffany BUSA, Anne GUIMIER, Valérie CORMIER-DAIRE, Diego LOPERGOLO, Maria SANTORELLI FILIPPO, Marta SPODENKIEWICZ, Godelieve MOREL, Anaïs CALAYA, Jean-Luc ALESSANDRI, Tristan CELSE, Laetitia LAMBERT, Mathilde NIZON, Sylvie ODENT, Myriam MIKATY, Gaetan LESCA, Marlène RIO, Audrey PUTOUX, Massimiliano ROSSI, Frédéric TRAN MAU-THEM, Yannis DUFFOURD, Jean-Baptiste RIVIERE, Tina DUELUND, Mads BAK, Allan BAYAT, Zeynep TÜMER, Karen BONDE LARSEN, Nicolas LEBOUCQ, Bekim SADIKOVIC, David GENEVIEVE
15:30 - 15:45
#38070 - SS080 Duplications 3q29 : Etude d’une cohorte de 46 patients et revue de la littérature.
Duplications 3q29 : Etude d’une cohorte de 46 patients et revue de la littérature.
Les duplications de la région chromosomique 3q29 sont des variations du nombre de copies rares (duplications 3q29 chevauchantes ou récurrentes d’une taille d’environ 1,6 Mb). Elles ont été rapportées chez des patients présentant des troubles neurodéveloppementaux (TND) très variables associés à divers signes cliniques peu spécifiques. Le phénotype associé aux duplications 3q29 ainsi que la région minimale critique restent incertains. Nous rapportons ici une cohorte française de 31 familles porteuses de duplications 3q29 identifiées par analyse chromosomique sur puce à ADN, dont 14 duplications récurrentes de 1,6 Mb, sept duplications chevauchantes ( > 1Mb) et neuf duplications de taille inférieure à 1Mb. Des variations génétiques additionnelles ont été recherchées et trouvées chez 11 patients, pouvant être impliquées dans le phénotype. Les patients porteurs d’une duplication 3q29 apparemment isolée (sans variation génétique rare additionnelle) présentent principalement des TND légers, comme le suggère le taux élevé des troubles de l'apprentissage par rapport à une faible proportion de déficiences intellectuelles. Bien que certaines duplications soient de novo, la duplications 3q29 sont héritées pour la plupart d'un parent présentant un TND léger. En outre, l’étude sur les duplications en 3q29 de petite taille ( < 1 Mb) n’oriente pas vers l’existence d'une région minimale critique. Nos données suggèrent que les duplications 3q29 (récurrentes ou chevauchant la région récurrente) semblent conduire à un TND léger d’expressivité variable, et qu'une présentation clinique sévère ou syndromique devrait justifier des analyses génétiques plus approfondies.
Marie MASSIER (Reims), Martine DOCO-FENZY, Matthieu EGLOFF, Xavier LE GUILLOU, Gwenaël LE GUYADER, Sylvia REDON, Kevin UGUEN, Caroline BENECH, Karine LE MILLIER, Elise SACAZE, Juliette ROPARS, Séverine AUDEBERT-BELLANGER, Andreea APETREI, Arnaud MOLIN, Nicolas GRUCHY, Aline VINCENT, Marta SPODENKIEWICZ, Clémence JACQUIN, Gauthier LORON, Marie THIBAUD, Geoffroy DELPLANCQ, Sophie BRISSET, Marion LESIEUR-SEBELLIN, Valérie MALAN, Serge ROMANA, Marlène RIO, Sandrine MARLIN, Jeanne AMIEL, Valentine MARQUET, Benjamin DAURIAT, Kamran MORADKHANI, Sandra MERCIER, Bertrand ISIDOR, Stéphanie ARPIN, Mathilde PUJALTE, Guillaume JEDRASZAK, Céline PEBREL-RICHARD, Gaëlle SALAUN, Fanny LAFFARGUE, John BOUDJARANE, Chantal MISSIRIAN, Nora CHELLOUG, Annick TOUTAIN, Jean CHIESA, Boris KEREN, Cyril MIGNOT, Evan GOUY, Emilie LANDAIS, Céline POIRSIER-VIOLLE
15:45 - 16:00
#38202 - SS081 Transmettre malgré tout ? Les pratiques d'informations au sujet du risque de transmission dans le cas du diagnostic préimplantatoire en France.
Transmettre malgré tout ? Les pratiques d'informations au sujet du risque de transmission dans le cas du diagnostic préimplantatoire en France.
Le diagnostic préimplantatoire (DPI) vise à assurer la naissance d'un enfant exempt d'une maladie génétique héréditaire en ne transférant que des embryons indemnes de la mutation recherchée ou des embryons porteurs sains. Cependant, lorsque des embryons porteurs sains sont transférés, bien que l'enfant à venir ne développera aucun symptôme de la maladie au cours de sa vie, cette anomalie génétique peut persister au sein de la famille et être transmise à la génération suivante, reproduisant les difficultés vécues par les personnes inscrites en DPI.
Cette étude repose sur une enquête ethnographique approfondie (entretiens et observations) réalisée en 2020 et 2021 au sein d'un centre de DPI en France. Les professionnels de ce centre ont choisi de ne pas divulguer aux patients inscrits en DPI le statut génétique "exact" des embryons transférés (non porteurs ou porteurs sains). Ils les informent seulement que leurs embryons pourraient être potentiellement porteurs de la mutation, les chargeant de la responsabilité d'informer leurs futurs enfants de ce risque potentiel.
Cette communication explore les dilemmes éthiques et pratiques auxquels sont confrontés les patients et les professionnels du DPI concernant la transmission de cette information. Tandis que des patients peuvent ressentir que la procédure de DPI a été vaine et se questionnent sur le moment opportun d'informer leur enfant sur ce risque, certains professionnels redoutent la perte potentielle de cette information et ses conséquences sur les générations à venir.
Anne-Sophie GIRAUD (Toulouse)
|
15:15-16:00
Ajout à votre liste de favoris
Suppression de votre liste de favoris
D46
Sessions simultanées 16
Cardiogénétique
Sessions simultanées 16
Cardiogénétique
Modérateurs :
Philippe CHARRON (PU-PH) (PARIS), Caroline ROORYCK THAMBO (PU-PH) (Bordeaux)
15:15 - 15:30
#37859 - SS082 Effet des hormones sexuelles sur la fragilité artérielle dans une souris modèle du syndrome d'Ehlers Danlos vasculaire.
SS082 Effet des hormones sexuelles sur la fragilité artérielle dans une souris modèle du syndrome d'Ehlers Danlos vasculaire.
Contexte : Le syndrome vasculaire d'Ehlers-Danlos (SEDv) est une maladie héréditaire autosomique dominante rare (OMIM # 130050), caractérisée par des complications spontanées graves (en particulier ruptures artérielles), survenant généralement chez le jeune adulte (âge moyen de 1° complication 25 ans). Un taux de mortalité plus élevé est notamment suspecté chez l'homme, suggérant l’influence des hormones sexuelles. Plusieurs modèles de souris knock-in Col3a1 ont montré une mortalité par rupture aortique spontanée plus forte chez les mâles que chez les femelles (Bowen J Clin Invest 2019, Legrand PLoS Genet 2022).
Objectif: Étudier l'effet de la castration ou de l'ajout d'hormones sexuelles sur la survenue d'une rupture aortique dans notre modèle murin Col3a1+/G182R.
Résultats : Nous avons retrouvé une mortalité spontanée des souris Col3a1+/G182R mâles (33% à 16 semaines) plus élevée que chez les souris Col3a1+/G182R femelles (11%, p < 0.001). L'orchidectomie (orx) précoce (5 semaines) chez les souris mâles améliore leur taux de survie à 16 semaines par rapport aux témoins opérés de manière factice (89 % contre 67 %, p = 0,08). A l’opposé, l'ovariectomie (ovx) chez les femelles n’a pas d’effet (96 % contre 89% de survie, ns). L'administration sous-cutanée d'Ang II (0,5 microg/Kg/min) aggrave considérablement le taux de survie chez les mâles Col3a1+/G182R témoins (taux de survie de 0 % à 10 jours), mais la mortalité est moindre et retardée chez les souris mâles castrées (80 % survie à 10 jours, p < 0.001). A l’opposé, l'ovariectomie n'a pas d’influence sur le taux de mortalité induite par l'Ang II, suggérant un effet spécifique de la testostérone. En effet, l’administration sous-cutanée de testostérone chez des souris femelles Col3a1+/G182R ovx aggrave significativement la survie à 16 semaines (52 % vs 96 %, p=0,0006). Les différences de mortalité entre souris mâles et femelles ne sont pas expliquées par une différence de teneur en collagène, mais possiblement par une dysfonction endothéliale vasculaire chez les mâles. En effet, l'analyse transcriptomique aortique retrouve 131 gènes différentiellement exprimés (DEG) entre Col3a1+/G182R et les souris mâles de type sauvage, parmi lesquels des gènes exprimés dans l'endothélium et liés à la voie de l'endothéline-1 et de l'oxyde nitrique. La même comparaison chez des souris femelles ne montre pas de modification d’expression de ces voies, mais la surexpression de 21 DEG appartenant au réseau de la matrice extracellulaire, parmi lesquels Fbn1 codant pour la fibrilline 1 et Col1a1 codant pour le collagène fibrillaire le plus abondant dans la paroi artérielle.
Conclusion : Cette étude montre l'implication directe de la testostérone dans la fragilité artérielle dans ce modèle murin vEDS avec des différences d’expression génique suggérant un rôle important de l'endothélium dans la physiopathologie de la maladie.
Legrand ANNE, Charline GUERY, Irmine LOISEIL-FERREIRA, Salma ADHAM, Coralie FONTAINE, Frank GITON, Tristan MIRAULT, Eric CLAUSER, Xavier JEUNEMAITRE (PARIS)
15:30 - 15:45
#38124 - SS083 Mise au point du mRNA-Seq ciblé sur cellules sanguines pour détecter les variants d’épissage et résoudre l’impasse diagnostique dans les cardiomyopathies héréditaires.
SS083 Mise au point du mRNA-Seq ciblé sur cellules sanguines pour détecter les variants d’épissage et résoudre l’impasse diagnostique dans les cardiomyopathies héréditaires.
Introduction : Les cardiomyopathies (CMP) sont des maladies cardiaques héréditaires de transmission autosomique dominante, pour lesquelles l’analyse génétique par panels de gènes ne permet d’identifier le variant causal que pour 50% des patients. Les difficultés de détection et d’interprétation des variants d’épissage, par le seul séquençage de l’ADN génomique, sont des causes qui pourraient expliquer cette impasse diagnostique. L’analyse des ARNm doit permettre d’identifier ces variants et d’évaluer leur impact fonctionnel. Cependant, l’accès aux ARNm cardiaques est très limité. Dans ce projet, nous avons évalué si le mécanisme de transcription illégitime des transcrits cardiaques d’intérêts dans les cellules circulantes permettait d’accéder aux mutations d’épissage de ces transcrits. Nous proposons une nouvelle stratégie de séquençage par mRNA-Seq ciblé permettant d’identifier les évènements d’épissage alternatifs potentiellement aberrants dans la plupart des gènes impliqués dans les Cardiomyopathies.
Patients : 35 patients porteurs de 31 variants génétiques détectés par séquençage sur l'ADNg d’un panel ciblé de gènes et prédits bio-informatiquement comme ayant un impact potentiel sur l’épissage (21 introniques et 10 exoniques) ont été inclus dans cette étude.
Méthode : Les ARN totaux sont extraits à partir de prélèvements veineux sur tubes PAXgene® avec le kit Maxwell Simply RNA Blood® (Promega). La librairie est réalisée à partir de 500ng d’ARN totaux avec le kit Stranded mRNA Prep® (Illumina). Les fragments correspondant aux séquences d’intérêts sont capturés avec le kit d’enrichissement KAPA HyperCap® (Roche) puis séquencés par 16 sur NextSeq550. Des modifications des conditions opératoires ont été testées afin d’optimiser la spécificité et la sensibilité du test. Un pipeline d’analyse bio-informatique a été développé pour identifier des évènements d’épissage alternatifs potentiellement aberrants à partir des jonctions.
Résultats : Sur les 72 gènes du panel, 38 (64 % des séquences cibles) sont interprétables avec une couverture permettant d’identifier les jonctions d’intérêt. Parmi les variants sélectionnés, 11 sont des variants témoins et 20 n'avaient pas été caractérisés. Après sélection des jonctions aberrantes, le pipeline bio-informatique détecte une anomalie d’épissage chez 19 patients (18 variants) et une absence d’effet pour 11 patients (10 variants). Ces résultats permettent de confirmer ou d’infirmer la pathogénicité du variant familial.
Conclusion : L’analyse des ARNm dans les cardiomyopathies a été mise au point sur des cellules sanguines par le biais d’une capture des séquences d’intérêt (mRNA-Seq ciblé). Elle permet de valider l’impact de variants potentiels d’épissage avec la perspective de détecter de nouveaux variants. L’élargissement de la technique au screening des patients restés négatifs après séquençage NGS de l’ADNg pourrait permettre de lever en partie l’impasse diagnostique.
Financement : Aviesan(Projet ResDicard), FFC.
Laëtitia RIALLAND (Paris), Emilie BLIN, Claire PERRET, Flavie ADER, Pierre DE LA GRANGE, Philippe CHARRON, Eric VILLARD, Pascale RICHARD
15:45 - 16:00
#38458 - SS084 Etat des lieux, intérêt et perspectives des explorations génétiques dans les malformations cardiaques congénitales.
SS084 Etat des lieux, intérêt et perspectives des explorations génétiques dans les malformations cardiaques congénitales.
Introduction
Les malformations cardiaques congénitales (MCC) ont une incidence d’environ 1% des naissances vivantes et sont une cause importante de morbi-mortalité fœtale, néonatale et infantile. Elles sont le plus souvent isolées, mais peuvent être syndromiques (20-25% des cas). L’amélioration de la prise en charge a permis une diminution de la mortalité pédiatrique et une augmentation des patients adultes. En conséquence, le risque de transmission se trouve lui aussi accru. Les progrès de la chirurgie changent aussi le conseil donné aux parents en cas de découverte anténatale, rendant encore plus importante la distinction à faire entre les formes syndromiques des formes.
Les MCC ont toujours été considérées comme d’origine multifactorielle. Cependant, les récents progrès renforcent la part génétique longtemps sous-estimée. La compréhension de la physiopathologie des MCC et des voies moléculaires impliquées ont permis d’identifier les gènes essentiels au développement cardiaque qui sont les principaux candidats en cas d’analyse génétique.
Méthodes
L’objectif de ce travail est faire un bilan de la place et de l’intérêt du bilan génétique dans le diagnostic des MCC à partir de cohortes de fœtus et patients ayant bénéficié d’analyses chromosomiques (ACPA, caryotype/FISH) et géniques (panel de gènes, WES, WGS)
Résultats
En diagnostic prénatal (cohorte de 126 fœtus), les analyses permettent d’identifier un variant causal dans 37% des cas, avec un rendement de 53% des cas pour les formes syndromiques et de 25% dans les formes isolées. Dans la moitié des cas de MCC isolée, l’anomalie génétique en cause laissait présager une pathologie syndromique, faisant des analyses génétiques un élément essentiel dans l’établissement du pronostic fœtal.
En diagnostic postnatal (cohorte de 288 patients), l’ACPA identifie un variant causal dans 10.5% des cas de MCC syndromique, le rendement est nul dans les MCC isolées. Le SHD permet d’identifier un variant causal dans 35.7% des cas de MCC syndromique et dans 18.5% de formes isolées, majoritairement de formes familiales.
Le WGS (PFMG2025) a permis d’élargir les possibilités de diagnostic dans les MCC. Sur la cohorte de 62 dossiers de la pré-indication M3C (malformations cardiaques congénitales complexes) - formes familiales ou formes syndromiques sporadiques - 10 variants de classe 4 ou 5 ont été identifiés, donnant un rendement de 16%. Des VSI sont également en cours d’exploration.
Les pathologies parmi lesquelles un variant est le plus souvent identifié sont les pathologies conotroncales, les pathologies de la voie gauche et les anomalies valvulaires, et révèlent une expressivité extrêmement variable au sein des familles.
Conclusion
Au total, les analyses réalisées dans les MCC montrent un grand intérêt pour le conseil génétique en pré et post-natal. La récurrence de variations dans des gènes dont le niveau de preuve est encore faible permettent également d’envisager l’augmentation du rendement dans les années à venir.
Guillaume JEDRASZAK (Amiens), Sara COSTANTINI, Julie THOMAS, Florence JOBIC, Elise DAIRE, Kahia MESSAOUDI, Guénaëlle DELMOTTE, Patrice BOUVAGNET, Pierre BLANC, Vincent MICHAUD, Caroline ROORYCK-THAMBO
|
15:15-16:00
Ajout à votre liste de favoris
Suppression de votre liste de favoris
E46
Sessions simultanées 17
Thérapeuthique et Recherche clinique
Sessions simultanées 17
Thérapeuthique et Recherche clinique
Modérateurs :
Genevieve BAUJAT (Praticien Hospitalier) (PARIS), Cedric LE CAIGNEC (PUPH) (Lausanne)
15:15 - 15:30
#37384 - SS085 “Knowing and Treating Kosaki/Penttinen syndromes” : une étude observationnelle en vie réelle concernant l’histoire naturelle des syndromes de Kosaki et de Penttinen et le profil d’efficacité et sécurité des ITK dans ces indications.
SS085 “Knowing and Treating Kosaki/Penttinen syndromes” : une étude observationnelle en vie réelle concernant l’histoire naturelle des syndromes de Kosaki et de Penttinen et le profil d’efficacité et sécurité des ITK dans ces indications.
Rationnel : Les syndromes de Kosaki/Penttinen sont des syndromes multisystémiques ultra-rares causés par des mutations activatrices du gène PDGFRB. Le syndrome de Kosaki se caractérise par des traits morphologiques épais, une grande taille, une peau fine, fragile, hyperélastique et parfois, des épisodes de ptérygion oculaire. Le syndrome de Penttinen est un syndrome progéroïde responsable d’un vieillissement prématuré de l’organisme (lipoatrophie, ostéoporose, etc…). Des complications neurologiques, orthopédiques et vasculaires peuvent survenir. Les Inhibiteurs de Tyrosine Kinase (ITK) ciblant PDGFRB, prescrits dans le traitement des leucémies myéloïdes chroniques, avec des profils de toxicité et sécurité bien connus, sont des molécules d’intérêt pour ces patients. A ce jour, 4 patients ont été traités et publiés dans la littérature, avec des résultats encourageants en termes d’efficacité et de sécurité. Toutefois, les données actuelles sont insuffisantes pour caractériser leur balance bénéfice/risque. Une procédure classique d’essai clinique serait complexe car les patients sont rares et leurs expressions phénotypiques et histoires naturelles sont mal connues. Dans ce contexte, le consortium international pluridisciplinaire « Knowing and Treating Kosaki/Penttinen syndromes » a été créé en 2019, et regroupe à l’Automne 2023, plus de 30 cliniciens/chercheurs, pour mettre en place une évaluation en vie réelle selon une approche quasi-expérimentale des patients traités ou non.
Matériel et méthodes : Le consortium a d'abord travaillé sur des recommandations de suivi pour les patients traités ou non, sur la base des données de la littérature, avant d'établir une base de données internationale, soutenu par la filière AnDDI-Rares. Ratifié par chaque équipe, un accord de consortium définit les modalités de cette collaboration scientifique et les responsabilités mutuelles. Un avis éthique favorable auprès de l’INSERM garantit le respect des règles éthiques. Enfin, un site internet a été déployé pour optimiser la visibilité du projet à l’international.
Résultats : Les premiers patients seront inclus à l’Automne 2023 et les données de suivi recueillies chez près de 30 patients devraient permettre de constituer la plus grande cohorte internationale de patients porteurs de syndromes de Kosaki/Penttinen. Parmi eux, 7 patients bénéficient d’un traitement par ITK dont les premières évaluations à court terme mettent en évidence une amélioration clinique, survenant parfois rapidement après l’instauration d’une molécule d’ITK généralement bien tolérée.
Conclusion : Cette approche permettra de décrire l’histoire naturelle évolutive des patients porteurs de ces pathologies ultra-rares et constituera un outil essentiel pour évaluer de manière standardisée l’efficacité et la sécurité du traitement mis en place selon une procédure compassionnelle. Le consortium accueille en permanence de nouvelles équipes dans le but d’être le plus exhaustif possible.
Yordi-Michaël BOUHATOUS (Dijon), Cecilie BREDRUP, Cecilie RUSTAD, Marc BARDOU, Agnès MAURER, Maxime LUU, Pierre VABRES, Jean-Emmanuel KURTZ, Elise SCHAEFER, Anne GUIMIER, Valérie CORMIER-DAIRE, Jean-Baptiste DEMOULIN, Derek LIM, Ann NORDGREN, Cristina AGUIRRE-RODRIGUEZ, Unai HERNANDEZ-DORRONSORO, Itziar MARTINEZ-SOROA, Helena IZNARDO, Silvia KALANTARI, Alessandro MUSSA, Diana CARLI, Pawel GAWLINSKI, Ingrid SVINVIK, Hatice MUTLU, Sedat YGIT, Sara BLUEFEATHER, Dinel POND, Yuri ZARATE, Tara WENGER, Leslie BIESECKER, Lorin OLSON, Kenjiro KOSAKI, Christine BINQUET, Alison FOSTER, Laurence FAIVRE
15:30 - 15:45
#38011 - SS086 Sécurité et Efficacité du Vosoritide en vie réelle : résultats du programme d’accès précoce en France.
SS086 Sécurité et Efficacité du Vosoritide en vie réelle : résultats du programme d’accès précoce en France.
Introduction: Achondroplasia is the most common skeletal dysplasia, in which the main clinical feature is short stature. Vosoritide, the first specific treatment for achondroplasia; administered as a daily subcutaneous injection, was approved by the European Medicines Agency in August 2021 for patients aged ≥2 years until closure of epiphyses. French Health Authorities granted early access to vosoritide treatment in France on 24 June 2021, which continued until commercialization on 13 December 2022. We report the experience of early access to vosoritide during this period led by six referral centers for constitutional bone diseases (MOC) in France.
Methods: In September 2021, early access to vosoritide was initiated in patients aged ≥5 years with open epiphyses. The national center of MOC network (Necker hospital) and five referral centers evaluated patients for treatment. Patients and families received treatment education and were followed-up at month 1, 3, 6 and every 6 months thereafter. Baseline characteristics, data on treatment compliance, safety and efficacy (height, Z-score using CDC reference population) were collected.
Results: A total of 62 patients were enrolled, of which 57 were able to start early access treatment with vosoritide by Dec 2022. The mean age at treatment initiation was 8.6 years (min-max: 5-13 years) and 52% were male.
The mean exposure to treatment was 277 days (range 32 - 443 days). Among 22 patients (39%) who completed 12 months of treatment, males (n=10) showed a mean (SD) height increase from baseline of 5.8 (1.7) cm with a Z-score improvement of 0.3 (0.28); females (n =12) showed a mean increase of 6.5 (1.3) cm and a Z-score improvement of 0.4 (0.37). After 6 months of treatment (n=36) the mean (SD) annualized growth velocity (AGV) was 5.9 (1.65) cm/year in males (n=20) and 6.5 (2.64) cm/year in females (n=16).
In total, 21 adverse events were reported during the study period. All events were mild and the majority were injection site reactions and vomiting. No serious adverse events were reported. Forty-three missed doses were reported by 14 patients and no patients discontinued vosoritide treatment.
Conclusions: These data from 57 children with achondroplasia who were treated for up to 14.5 months (443 days), indicate that vosoritide under real-world conditions has a safety and effectiveness profile consistent with vosoritide clinical trials. Long term data collection for these patients will continue where possible through the EU Voxzogo Post-Authorisation Safety Study (PASS).
Valérie CORMIER-DAIRE (Paris), Thomas EDOUARD, Bertrand ISIDOR, Shelda COHEN, Swati MUKHERJEE, Jeanna PIMENTA, Leila LHANECHE, Massimiliano ROSSI, Elise SCHAEFER, Erin GOODMAN, Sabine SIGAUDY, Genevieve BAUJAT
15:45 - 16:00
#38121 - SS087 Efficacité de la greffe de cellules souches hématopoïétiques dans la dysplasie craniométaphysaire liée au gène ANKH.
SS087 Efficacité de la greffe de cellules souches hématopoïétiques dans la dysplasie craniométaphysaire liée au gène ANKH.
La dysplasie craniométaphysaire (DCM) est une dysplasie squelettique ostéocondensante extrêmement rare liée à des variations pathogènes monoalléliques dans le gène ANKH. Cette pathologie est caractérisée par une hyperostose diffuse et progressive des os longs et crâniofaciaux, responsable d’une dysmorphie caractéristique avec sténose des voies aériennes supérieures responsable de complications respiratoires. L’évolution, très variable d’un individu à l’autre, est marquée par une sténose progressive du foramen magnum et des canaux faciaux, pouvant résulter en des malformations de Chiari et des compressions nerveuses définitives avec paralyse faciale et perte de la vue et/ou de l’audition. A ce jour, aucun traitement curatif n’est disponible. Les chirurgies de décompression sont délicates, souvent suivies d’une récidive de l’hyperostose.
Le gène ANKH code pour une protéine transmembranaire régulant le taux de pyrophosphate inorganique (PPi), un inhibiteur de la minéralisation osseuse.
Un déséquilibre de l’homéostasie entre formation et résorption osseuse, par perturbation de la formation des ostéoblastes et ostéoclastes, a été montré chez un modèle murin AnkKI/KI mimant le phénotype de DCM. Une réduction de la masse osseuse a été observée après greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) issues de souris saines chez ce modèle murin.
Nous avons émis l’hypothèse qu’une GCSH permettrait de restaurer la production d’ostéoclastes chez les patients, et ainsi prévenir les complications neurosensorielles dans les formes sévères et rapidement progressives de DCM.
Après information claire et appropriée, 3 patients, présentant une forme précoce et sévère, ont bénéficié d’une GCSH entre 2016 et 2023. Le diagnostic avait été fait à 3(P1), 13(P2) et 22(P3) mois devant une atteinte crâniofaciale avec une hyperostose majeure responsable d’une macrocéphalie entre +3 et +5.5 DS, d’une atrophie optique (3/3), d’une paralysie faciale (2/3), d’une surdité (2/3) et d'une obstruction nasale majeure (3/3) nécessitant une chirurgie (2/3). Les patients ont été greffés à l’âge de 6mois(P1), 21mois(P2) and 3ans(P3). Les complications (GVH (Graft versus Host) cutanée (3/3) et digestive (1/3), maladie veino-occlusive (2/3), HTA (1/3), infections virales et parasitaires (2/3)) ont été d’évolution favorable pour les 3 patients. A ce jour, soit 6ans(P3), 1an(P1) et 7mois(P3) après la GCSH, nous observons un arrêt de la progression de l’hyperostose avec un ralentissement de la croissance du périmètre crânien, une stabilisation des compressions nerveuses, et même une amélioration de la paralysie faciale pour le patient greffé à 6 mois.
La prise en charge par GCSH permet de restaurer, au moins partiellement, l’homéostasie du remodelage osseux dans la DCM, permettant une stabilisation de la maladie. Un diagnostic précoce et l’orientation vers un centre expert est indispensable afin de permettre une prise en charge précoce des patients permettant améliorer le pronostic.
Pauline MARZIN (Paris), Caroline MICHOT, Corinne COLLET, Sophie MONNOT, Cyril GITIAUX, Matthieu ROBERT, Sylvain BRETON, Romain LUSCAN, Graziella PINTO, Anne-Cécile CHAUX, Guillaume MORELLE, Charlotte BOUSSARD, Martin CASTELLE, Valérie CORMIER-DAIRE, Despina MOSHOUS
|
|
|
