Programme complet Imprimer mon programme Consulter mon programme Synchroniser mes favoris (myCO)

Mercredi 02 février
08:30	"Mercredi 02 f\u00e9vrier" Ajout à votre liste de favoris Suppression de votre liste de favoris A21 08:30 - 10:30 CONFERENCE PLENIERE 2 Nouveaux mécanismes génétiques Modérateurs : Houda HAMDI-ROZÉ (Praticien Hospitalier) (Rennes), Stanislas LYONNET (Directeur) (PARIS) 08:30 - 09:00 Expansion de nucléotides: vieux mécanismes qu’on redécouvre autrement. Christel DEPIENNE (Professeur) (Conférencier, Essen, Allemagne) 09:00 - 09:30 Rôle des microARN : revisitons le dogme. David GILOT (Maitre de Conférences) (Conférencier, Rennes) 09:30 - 10:00 Mécanismes de compensation génétique. Didier STAINIER (Director) (Conférencier, Bad Nauheim, Allemagne) 10:00 - 10:30 Variants synonymes : redondance du code génétique et implication en pathologie. Artem KIM (Postdoc) (Conférencier, Rennes, Etats-Unis)	Grand Auditorium
10:30	PAUSE - VISITE DES STANDS ET EPOSTERS	Grand Auditorium
11:30	"Mercredi 02 f\u00e9vrier" Ajout à votre liste de favoris Suppression de votre liste de favoris A23 11:30 - 13:00 COMMUNICATIONS ORALES SÉLECTIONNÉES 01 Modérateurs : Wilfrid CARRE (Ingénieur) (Rennes), Laurence OLIVIER-FAIVRE (PUPH) (DIJON) 11:30 - 11:45 #28563 - CS01 Mouse models of neurodevelopmental disorders. CS01 Mouse models of neurodevelopmental disorders. Neurodevelopmental disorders are extremely genetically heterogeneous developmental disorders of the brain. Although next-generation sequencing has revolutionized our ability to identify genes, as many as 50% of patients still wait years for a genetic diagnosis, by our lack of knowledge of function for most genes in the genome. Neurodevelopmental disorders are frequently associated with developmental structural abnormalities of the brain such as microcephaly, macrocephaly, hypoplasia of the hippocampus, thin cortex, atrophy of the cerebellum, or agenesis of the corpus callosum. These neuroanatomical phenotypes can thus be used as reliable and easily measurable endophenotypes of neurodevelopmental disorders, which in turn can be evaluated in animal models. Recently, my group identified 164 genes newly involved in mammalian brain morphology using a highly robust approach for the assessment of 161 neuroanatomical parameters in 1,566 lines of mutant mice through a collaboration with the International Mouse Phenotyping Consortium. By sharing these 164 genes on the GeneMatcher platform (https://genematcher.org/) and in collaboration with several French and International teams, we identified a similarity of brain phenotypes between the two species for 16 of these genes, most of the time involving few patients. The identification of additional patients with similar manifestations would make it possible to conclude with certainty on the involvement of these 16 genes of interest in neurodevelopmental disorders. These preliminary results demonstrate the value of high-throughput neuroanatomical studies and the relevance of the mouse model to provide a solution to the problem of diagnostic odyssey, in particular in complex and ultra-rare cases, by combining high-throughput identification of genes and pathophysiological mechanisms. Binnaz YALCIN (Dijon) 11:45 - 12:00 #28479 - CS02 Mode de transmission oligogénique dans les Anomalies de Fermeture du Tube Neural: implication majeure des gènes du cil primaire, de la Polarité Planaire Cellulaire et de la matrice extracellulaire. CS02 Mode de transmission oligogénique dans les Anomalies de Fermeture du Tube Neural: implication majeure des gènes du cil primaire, de la Polarité Planaire Cellulaire et de la matrice extracellulaire. Les anomalies de fermeture du tube neural (AFTN) sont des malformations congénitales sévères à l’origine d’une fermeture incomplète du tube neural qui concernent environ 5 naissances sur 10 000. Des études récentes chez le modèle murin et chez l’Homme suggèrent une origine multifactorielle impliquant des facteurs environnementaux (déficit en acide folique, toxiques, diabète gestationnel) et des facteurs génétiques (gènes de la Polarité Planaire Cellulaire (PCP), gènes du métabolisme des folates). Une transmission oligogénique, c’est-à-dire l’effet cumulatif de plusieurs variants rares dans les gènes associés à la maladie, est une hypothèse évoquée chez l’Homme et démontré chez la souris dans les gènes de la voie PCP. Nos objectifs sont de mieux caractériser les gènes et/ou les voies de signalisations impliqués dans la survenue de cette pathologie et de préciser le mode de transmission complexe. Cette étude multicentrique se base sur le séquençage de l’exome de 28 familles (exomes trio, quatuor, quintuor) et de 74 patients (exomes solo) atteint d’AFTN. L’analyse a porté sur un panel in-silico de gènes candidats primaires (impliqués dans les AFTN chez l’homme et/ou le modèle murin) et secondaires (gènes impliqués dans les mêmes voies de signalisations que les gènes primaires). L’étude des familles a permis de sélectionner des variants rares (fréquence < 1% dans gnomAD) et délétères (score CADD > 20) pour former des combinaisons oligogéniques présentant une ségrégation familiale concordante. Une seconde analyse d’enrichissement de combinaisons oligogénique dans la cohorte de patients (exomes solo) par rapport à une cohorte contrôle d’individu sain (cohorte GoNL) a été effectué sur les gènes issus de l’étude des familles. 88 gènes candidats sont impliqués dans des combinaisons oligogéniques chez 54% des familles. Les voies de signalisations les plus représentées sont la voie du cil primaire (17% des gènes), des gènes de la voie PCP (12%) mais sont aussi impliqués des gènes de la matrice extracellulaire (12%), des gènes de la voie Wnt/Notch/SHH (9%), des gènes de l’apoptose (9%) et des gènes du métabolisme des folates (6%). Dans un second temps, au sein de notre cohorte de cas solo, un enrichissement de combinaisons oligogéniques a été mis en évidence (58% de combinaisons chez les cas contre 22% dans la cohorte de contrôle) avec une p-value très significative de 1,66E-08. Les AFTN sont des pathologies présentant une très forte hétérogénéité génétique et un mode de transmission complexe avec l’implication de plusieurs variants au sein d’un même individu dans notre cohorte. Les principales voies de signalisations impliquées ont un impact important sur la migration cellulaire et l’apoptose, mécanismes majeurs de la fermeture du tube neural. Afin de confirmer les résultats d’enrichissement de combinaisons oligogèniques, une étude réplicative sera effectuée sur une deuxième cohorte indépendante (511 cas). Marie FAOUCHER (Rennes), Artem KIM, Wilfrid CARRÉ, Marie BEAUMONT, Florence DEMURGER, Linda AKLOUL, Laurent PASQUIER, Mélanie FRADIN, Chloé QUÉLIN, Houda HAMDI ROZE, Erwan WATRIN, Sylvie ODENT, Marie DE TAYRAC, Christèle DUBOURG, Valérie DUPÉ 12:00 - 12:15 #28006 - CS03 LBMMS SeqOIA : leçons des 2 premières années. CS03 LBMMS SeqOIA : leçons des 2 premières années. La production massive d’examens diagnostiques tels que génomes, exomes ou transcriptomes constitue un défi sans précédent à l’échelle du pays. Au terme d’un peu plus de deux années de fonctionnement, le laboratoire SeqOIA présente les principes fondateurs de son organisation interne, dresse le bilan opérationnel de ce modèle d’exploitation et en extrait les principaux enseignements. En cumul depuis 2019, les volumes de prescriptions en zone nord et sud, sont sensiblement identiques qu’il s’agisse des champs maladies rares, cancers ou oncogénétique. Contrairement aux prévisions initiales, les prescriptions des maladies rares excèdent nettement celles des cancers (80% versus 20%). Les problématiques pré-analytiques incluant la e-prescription dans le contexte des RCP et la logistique sont un facteur très sensible dans la fluidité du processus de réalisation des examens. La gestion des non-conformités pré-analytiques (action requise sur les échantillons ou la prescription) constitue un poste très chronophage, source de ralentissement. L’écoulement du flux analytique SeqOIA est très robuste : le nombre de dossiers complets en attente de séquençage est faible et stable. Le temps analytique est de l’ordre de 1 mois. L’organisation du secteur post-analytique (validation biologique des résultats) est un troisième secteur stratégique. Si le flux d’examens entrants sont comparables dans les deux LBM-FMG, le flux sortant de comptes rendus diffère actuellement sensiblement. En septembre 2021, SeqOIA a généré 73% des comptes rendus maladies rares et 61% des comptes rendus cancers (en dépit d’un démarrage d’activité différé). Le modèle post-analytique de SeqOIA lui est propre. Il est fondé sur les piliers suivants : 1. L’expertise des biologistes : mettre les meilleures compétences en face des questions posées par un examen 2. La mobilisation de l’ensemble des biologistes de la zone nord : 185 biologistes habilités à la validation des examens 3. Le développement bioinformatique au plus près des besoins: 2 groupes Bioinfo SeqOIA pour la génétique constitutionnelle et la génétique somatique 4. Une interface d’interprétation (GLeaves) ouverte et flexible : les biologistes sont libres d’accéder à l’intégralité des données, d’y exercer leur expertise et de répondre sur mesure à la ou aux questions posées par le prescripteur 5. L’animation collective des biologistes via la mise en place de 13 RICB pour les maladies rares et de RCP d’aval pour les tumeurs solides et l’oncohématologie 6. La diffusion des connaissances via des webinaires et la montée en compétence des biologistes. Cette organisation permet à SeqOIA d’anticiper la montée en charge des examens, de répondre aux défis en matière d’amélioration des rendements diagnostiques et de permettre à l’ensemble des biologistes, sur la zone géographique qui lui est dévolue, de s’intégrer dans la médecine génomique. Pierre BLANC (PARIS), Jennifer WONG, Damien VASSEUR, Emmanuelle CLAPPIER, Cyril BURIN DES ROZIERS, Boris KEREN, Audrey BRIAND, Jean-Madeleine DE SAINTE AGATHE, Lucas RAMON, Sofia DOS SANTOS, Saadia BENJELLOUN, Mario NEOU, Nicolas DERIVE, Adrien LEGENDRE, Virginie SAILLLOUR, Alban LERMINE, Michel VIDAUD 12:15 - 12:30 #28770 - CS04 Etat des lieux à deux ans du démarrage de l’activité de séquençage de génome entier par AURAGEN pour la filière AnDDI-rare. CS04 Etat des lieux à deux ans du démarrage de l’activité de séquençage de génome entier par AURAGEN pour la filière AnDDI-rare. Au 15 septembre 2021, après 18 mois de fonctionnement cette indication est très active puisqu’elle concentre 1022 des 2099 prescriptions. Au total, 21 centres ont réalisé au moins une prescription mais 6 centres sont responsables de 77% des prescriptions (790/1022). Les 1022 dossiers sont répartis le long de la chaine de valeur pré-analytique (19%), analytique (26%), interprétation (35%), rendus au prescripteur (17%). 33 dossiers (3%) sont bloqués sur le processus pour des raison d’indentitovigilance ou de problème d’échantillon. Cinq résultats ont été rendus en échec. Parmi les 170 dossiers rendus, 114 étaient négatifs et 56 permettent un diagnostic de certitude. Le travail d’interprétation se concentrait sur 14 praticiens de la région auvergne-rhône-alpes, qui participent par ailleurs à l’interprétation d’autres pré-indications. Chaque interprétation a été réalisée en binôme moléculariste et cytogénéticien, et discutée en réunion de validation interne (RVI) avant le rendu de résultat. Les RVI étaient régionales en 2020, puis locales en 2021. La démarche active d’inclusion de praticiens hors de cette région a été entamée pour réduire le délai d’interprétation et de rendu de résultat. Parmi les 175 résultats rendus, nous avons identifié 13 anomalies chromosomiques confirmées secondairement par caryotype, FISH ou ACPA. Une homodisomie uniparentale paternelle du chr15 a été identifiée. Aucune anomalie chromosomique équilibrée a été diagnostiquée dans cette indication. Aucune récurrence entre les patients n’a été observée au sein de cette indication. Au-delà des diagnostics médicaux de routine, on mentionne des résultats d’intérêt scientifique dans des gènes de publication très récente (CDH2, CUL3), des variations candidates de gènes non publiés (DPP6, MINK1). Entre indications, trois patients porteurs de variations de novo de MN1 ont été identifiés, proposant la participation à une série internationale. Les prescriptions de foetopathologie illustrent la difficulté à définir certaines indications de malformation d’organe spécifique au sein des syndromes malformatifs. Pour trois familles, le séquençage pan-génomique a permis la précision de phénotypes complexes où plusieurs diagnostics mendéliens ont été réalisés. Pour l’un, le diagnostic d’une anomalie du développement sporadique causée par une variation de novo de SOX4, associée à une variation familiale de F11 expliquant les antécédents sans que ce soit le motif de prescription. Pour les deux autres familles, deux pathologies récessives ont été identifiées et expliquant des phénotypes complexes. Notamment, un enfant a été diagnostiqué porteur d’une microdélétion 22q11.2 paternelle et d’une variation moléculaire maternelle de BRWD3. Cet état des lieux permet de démontrer l’apport du WGS pour le diagnostic des anomalies du développement, l’organisation analytique robuste proposée par AURAGEN, et la dynamique d’intégration de nouveaux praticiens pour participer à cette activité de laboratoire innovante. Julien THEVENON (Grenoble), Valentin KLEIN, Virginie BERNARD, Quentin CHARRET, Anne THOMAS, Nicolas PONS, Yasmine ZERDOUMI, Marjolaine WILLEMS, Laurence FAIVRE, Julian DELANNE, David GENEVIEVE, Elise SCHAEFER, Damien HAYE, Fanny LAFFARGUE, Constance WELLS, Estelle COLIN, Christel THAUVIN-ROBINET, Isabelle MAREY, Elise BOUCHER, Audrey PUTOUX, Salima EL CHEHADEH, Marie BOURNEZ, Christine FRANCANNET, Sophie NAMBOT, Pauline MONIN, Aurore GARDE, Juliette PIARD, Martine DOCO-FENZY, Françoise DEVILLARD, Céline POIRSIER, Marie-Line JACQUEMONT, Sébastien MOUTTON, Pauline LE TANNO, Charlotte DUBUCS, Massimiliano ROSSI, Consortium AURAGEN, Charles COUTTON, Caroline JANEL, Céline PEBREL, Gaelle SALAUN, Isabelle CREVEAUX, John RENDU, Marine LEBRUN, Nicolas CHATRON, Harbuz RADU, Renaud TOURAINE, Véronique SATRE, Xénia MARTIN, Damien SANLAVILLE 12:30 - 12:45 #28179 - CS05 Solve-RD : partage systématique des données d’exome et de génome à l’échelle européenne et réanalyse collaborative pour résoudre les maladies rares. CS05 Solve-RD : partage systématique des données d’exome et de génome à l’échelle européenne et réanalyse collaborative pour résoudre les maladies rares. Introduction Le rendement diagnostique de l’exome dans les anomalies du développement est de 35 à 40 %, laissant plus de la moitié des patients sans diagnostic. Solve-RD, un projet européen Horizon 2020, a pour but de résoudre l’impasse diagnostique et d’identifier les causes moléculaires des maladies génétiques rares encore non expliquées. Le projet agrège près de 19000 exomes et génomes de patients sans diagnostic partagés par les réseaux européens de référence (ERN), pour réanalyser les données à l’aide de pipelines bioinformatiques automatisés et standardisés. Nous présentons les résultats des réanalyses et l’impact de la mise à disposition des données génomiques des patients inclus sur le territoire français au sein de la cohorte ERN-ITHACA. Méthodes En vue de la réanalyse systématique des données génomiques des patients sans diagnostic de la cohorte de Solve-RD, dix pipelines ont été développés et lancés sur les données brutes. Chaque pipeline mettait en évidence un type de variation donnée ou utilisait des approches innovantes : 1) variations (probablement) pathogènes dans ClinVar, 2) SV et CNV, 3) éléments mobiles insérés (EMI), 4) variations mitochondriales, 5) disomies uniparentales, 6) variations dans des régions d’homozygotie, 7) variations de novo, 8) expansions de microsatellites, 9) filtres à partir de bases de données telles que Gene4denovo, 10) méta-analyses. En parallèle de la réanalyse systématique, les centres investigateurs de Solve-RD avaient accès aux variations via l’outil RD-Connect-GPAP, permettant de réaliser des requêtes ciblées sur l’ensemble de la cohorte, d’identifier des variations candidates et de contacter les centres ayant partagé les données pour vérifier la corrélation génotype-phénotype. Résultats Nous avons pu inclure 1700 cas index sur le territoire français et près de 19000 en Europe. En 1 an et demi, 1333 exomes ou génomes ont été réanalysés avec les 10 pipelines développés par le consortium. 309 patients avaient au moins une variation candidate. Le pipeline basé sur ClinVar a mené à l’identification de 5 diagnostics et celui des EMI a mené à 1 diagnostic. Nous avons été contactés par d’autres centres investigateurs pour 22 variations, 2 ont mené à un diagnostic, 3 ont permis d’établir des collaborations sur des gènes encore non connus en pathologie humaine, 4 sont en cours de ségrégation, 13 ont été écartées (phénotype non compatible, variations peu convaincantes sur le plan moléculaire, variations héritées après ségrégation, faux positifs). Conclusion Les réanalyses et la mise à disposition des données génomiques ont déjà permis, à ce jour, d’établir 8 diagnostics au sein de la cohorte française et l’implication potentielle de 3 gènes en pathologie humaine. Le pipeline avec le plus fort rendement diagnostique était celui basé ClinVar. La mise à disposition des données de séquences était également un excellent moyen d’augmenter le rendement diagnostique sur le long terme sans nécessiter de travail de réanalyse. Anne-Sophie DENOMMÉ-PICHON (Dijon), Elke DE BOER, Adam JACKSON, Elisa BENETTI, Siddharth BANKA, Ange-Line BRUEL, Giogio CASARI, Andrea CIOLFI, Jill CLAYTON-SMITH, Bruno DALLAPICCOLA, Yannis DUFFOURD, Kornelia ELLWANGER, Christian GILISSEN, Holm GRAESSNER, Tobias HAACK, Marketa HAVLOVICOVA, Alexander HOISCHEN, Anne HUGON, Nolwenn JEAN, Tjitske KLEEFSTRA, Anna LINDSTRAND, Estrella LÓPEZ-MARTÍN, Milan MACEK JR., Leslie MATALONGA, Manuela MORLEO, Sébastien MOUTTON, Vincenzo NIGRO, Ann NORDGREN, Maria PETTERSSON, Michele PINELLI, Simone PIZZI, Manuel POSADA, Clementina RADIO, Alessandra RENIERI, Caroline ROORYCK, Lukas RYBA, Hana SAFRAOU, Martin SCHWARZ, Marco TARTAGLIA, Christel THAUVIN-ROBINET, Julien THEVENON, Annalaura TORELLA, Frédéric TRAN MAU-THEM, Aurélien TRIMOUILLE, Pavel VOTYPKA, Klea VYSHKA, Birte ZUREK, Alain VERLOES, Christophe PHILIPPE, Antonio VITOBELLO, Lisenka VISSERS, Laurence FAIVRE, Orphanomix GROUPE DE CLINICIENS 12:45 - 13:00 #27845 - CS06 Conduite à tenir lors de l’identification de CNVs PIEV en diagnostic prénatal et postnatal – Retour sur une enquête d’opinion pluridisciplinaire et multicentrique française. CS06 Conduite à tenir lors de l’identification de CNVs PIEV en diagnostic prénatal et postnatal – Retour sur une enquête d’opinion pluridisciplinaire et multicentrique française. La démocratisation des puces à ADN au cours de ces dernières années a révélé l’identification de CNVs (Copy Number Variations) récurrents responsables de phénotypes variables. Un travail du consortium AchroPuce a permis d’établir une liste de ces CNVs récurrents reconnus majoritairement comme des facteurs de susceptibilité aux troubles neuro-développementaux et identifiés PIEV (Pénétrance Incomplète et à Expressivité Variable). Les CNV PIEV soulèvent des questions sur la gestion de leur rendu mais aussi sur la conduite à tenir en terme de prise en charge médicale. En effet, ces CNVs sont souvent hérités de parents asymptomatiques et aucune recommandation n’est disponible en France ce qui rend la prédiction du phénotype et le conseil génétique complexes. Cette problématique concerne tous les professionnels impliqués dans la prise en charge des patients chez lesquels de tels variants sont identifiés ainsi que leur famille. Nous avons proposé à ces professionnels de répondre à un questionnaire axé sur trois domaines : le diagnostic postnatal, le diagnostic prénatal et la fœtopathologie. Cette étude a pour but de recueillir leurs pratiques mais aussi leurs avis sur la place des variants PIEV au sein de ces secteurs. Les professionnels sont majoritairement favorables au rendu des CNVs PIEV aux patients au cours d’un diagnostic postnatal (91%). Cependant, leurs avis divergent quant au dépistage ou non des apparentés. Par ailleurs, l’identification de tels CNV PIEV chez le premier enfant d’un couple et un de ses parents suggère de prévoir un conseil génétique adapté, en vue d’une prochaine grossesse (demande de diagnostic prénatal – DPN). Les avis des professionnels sont partagés à ce sujet (28% en faveur d’une demande de DPN contre 73% opposés) et fortement influencés par le contexte familial. L’identification fortuite d’un CNV PIEV chez un fœtus dans le cadre d’une grossesse en cours divise les professionnels de santé quant au comportement à adopter sur le rendu, le conseil génétique et la prise en charge associée (suivi postnatal, interruption médicale de grossesse…). Ces disparités se réduisent lorsque ce type de CNVs est associé à des signes d’appel échographiques, et d’autant plus s’ils sont précurseurs de troubles du neuro-développement. Dans le cadre d’une grossesse interrompue (fœtopathologie), les pratiques des professionnels ont tendance à être proches de celles du diagnostic postnatal concernant le rendu des CNVs. Quant à la prise en charge des patients et de leurs apparentés, les professionnels adopteraient les mêmes attitudes qu’en diagnostic prénatal. En conclusion, cette étude nous permet de faire un état des lieux sur les pratiques des professionnels de santé en charge des patients chez qui un CNV PIEV a été identifié et de leurs apparentés. Les avis des professionnels concernant cette thématique dans les trois domaines du diagnostic prénatal, diagnostic postnatal et de la fœtopathologie diffèrent et sont régis par différents facteurs. Floriane LEJAMTEL, Cécile OHEIX, Elisa MORALES, Jelena MARTINOVIC, Philippe LABRUNE, François PETIT, Aline RECEVEUR, Nelly FRYDMAN, Alexandra BENACHI, Chloé PUISNEY-DAKHLI (CLAMART), Alexandre VIVANTI	Grand Auditorium
14:15	PAUSE - VISITE DE L'EXPOSITION	Grand Auditorium
14:45	"Mercredi 02 f\u00e9vrier" Ajout à votre liste de favoris Suppression de votre liste de favoris A25 14:45 - 15:45 CONFERENCE INVITE 1 Modérateur : Sandrine MARLIN (Génétique) (PARIS) 14:45 - 15:45 Bases génétiques des prédispositions aux formes sévères et à la résistance à l'infection par le SRAS-CoV-2. Aurélie COBAT (Chercheur) (Conférencier, paris)	Grand Auditorium
15:45	PAUSE - VISITE DES STANDS ET EPOSTERS	Grand Auditorium
16:45	"Mercredi 02 f\u00e9vrier" Ajout à votre liste de favoris Suppression de votre liste de favoris A27 16:45 - 18:15 SESSIONS SIMULTANEES 05 Oncogénétique Modérateurs : Pascaline BERTHET (Médecin) (CAEN), Philippe DENIZEAU (Oncogénéticien) (Rennes) 16:45 - 17:00 #28446 - SS025 Premières estimations du risque de cancer gastrique diffus chez les porteurs de variants pathogènes constitutionnels du gène CTNNA1. SS025 Premières estimations du risque de cancer gastrique diffus chez les porteurs de variants pathogènes constitutionnels du gène CTNNA1. CDH1 est le gène le plus connu impliqué dans la prédisposition au cancer gastrique diffus héréditaire. Des variants pathogènes du gène CTNNA1 ont également été mis en évidence dans des familles répondant aux critères classiques de cette prédisposition. La prise en charge de ces familles est calquée sur celle de CDH1, cependant, jusqu'à présent, aucune estimation des risques tumoraux n'était disponible. L'objectif de notre travail était d'évaluer le risque de cancer gastrique diffus associé aux variants pathogènes de CTNNA1 dans un contexte de cancer de l’estomac. Les auteurs de familles publiées ont été contactés pour mettre à jour leurs données et d’autres familles CTNNA1 non publiées ont été identifiées grâce à des collaborations internationales. Des analyses de liaison avec la méthode du LOD-score sous différents paramètres ont été utilisées pour évaluer la coségrégation des variants de CTNNA1 avec le cancer gastrique dans 13 familles informatives. Le risque cumulé de cancer gastrique selon l'âge pour les porteurs de variants a été estimé par la méthode de vraisemblance restreinte au génotype (GRL), qui tient compte des individus non génotypés et qui corrige les biais de sélection des familles pour obtenir des estimations non biaisées. Les données d'incidence de CG dans la population générale ont été fournies par le registre épidémiologique FRANCIM. La courbe d'incidence de Kaplan-Meier et les ratios d'incidence standardisés (SIR) ont également été calculés. Une stratégie "leave-one-out" a été utilisée pour mesurer l'incertitude de ces estimations. Les risques cumulés de cancer gastrique diffus à 80 ans pour les porteurs de variants pathogènes de CTNNA1 sont respectivement de 49%, 57% et 77% avec les méthodes GRL Weibull, GRL Non Paramétrique et Kaplan Meier. Les risques relatifs par rapport à la population générale atteignent des valeurs particulièrement élevées aux âges précoces et diminuent avec l'âge. A 40 ans, ils sont égaux à 65, 833 et 21574 respectivement avec les méthodes GRL Weibull, GRL NP et SIR. L’estimation de l’incertitude par la méthode "leave-one-out" confirme la cohérence des estimations obtenues par la méthode GRL. Il s'agit de la plus grande série de familles CTNNA1 qui fournit les premières estimations de risques de cancer gastrique diffus avec une méthodologie s’affranchissant des biais de sélections. Ces données sont en faveur de l'inclusion du gène CTNNA1 dans les panels diagnostiques et permettront d’étayer les discussions concernant la prise en charge des personnes porteuses des variants de ce gène. Marie COUDERT, Youenn DROUET, Hélène DELHOMELLE, Magali SVRCEK, Patrick BENUSIGLIO, Florence COULET, Dana FARENGO CLARK, Bryson W KATONA, Liselotte P VAN HEST, Lizet VAN DER KOLK, Annemieke CATS, Jolanda M VAN DIEREN, Bita NEHORAY, Thomas THOMAS SLAVIN, Isabel SPIER, Robert HÜNEBURG, Silvana LOBO, Carla OLIVEIRA, Lise BOUSSEMART, Laure MASSON, Jean CHIESA, Mathias SCHWARTZ, Bruno BUECHER, Lisa GOLMARD, Anne Marie BOUVIER, Valérie BONADONNA, Dominique STOPPA-LYONNET, Chrystelle COLAS (PARIS) 17:00 - 17:15 #28085 - SS026 Rapport d’activité de l’Institut national du cancer sur le dispositif national d’oncogénétique : bilan 2019 – 2020 et projet sur l’évaluation du dispositif. SS026 Rapport d’activité de l’Institut national du cancer sur le dispositif national d’oncogénétique : bilan 2019 – 2020 et projet sur l’évaluation du dispositif. Près de 5 % des cancers diagnostiqués sont liés à des formes héréditaires de cancer. En France, le diagnostic de ces prédispositions est mis en œuvre dans le cadre du dispositif national d’oncogénétique. En 2019 (recueil de l’activité 2020 en cours), celui-ci s’organisait autour de : - 145 sites de consultation répartis dans 101 villes sur l’ensemble du territoire (métropole et départements d’outre-mer) ; - 25 laboratoires historiquement connus de l’Institut, en charge de la réalisation des tests génétiques prescrits au cours des consultations (ne prend pas en compte les laboratoires privés) ; - 17 centres experts de suivi auxquels sont adressées les personnes à haut risque de cancer. Au terme du bilan du 3ème Plan Cancer (2014-2019), des améliorations sont évidentes comme le nombre annuel de consultations qui a été multiplié par 1,5 entre 2014 et 2019 (progressant de 56 897 à 87 367), une meilleure structuration en région, la réduction globale du délai d’obtention d’un premier rendez-vous de consultation et du délai de rendu des résultats par les laboratoires, la mise en place des procédures de prise en charge accélérée pour les situations urgentes et une meilleure qualité du suivi. Les bilans 2019 et 2020 (dont les conséquences de la crise sanitaire liées à la COVID-19) seront présentés plus en détails. Malgré la forte augmentation de l’activité en 2019, plusieurs coordonnateurs des réseaux d’oncogénétique alertent sur les limites du système et sur le manque de moyens, en particulier humain, pour répondre à la demande croissante, avec le risque d’augmenter à nouveau les délais. En effet, la demande ne peut que continuer à croître, conséquence du développement de la médicine de précision comme par exemple les nouvelles indications pour les inhibiteurs de PARP, et de la mise en place du Plan France Médecine Génomique 2025. Il est aujourd’hui nécessaire d’adapter le dispositif d'oncogénétique pour être en mesure : - de maîtriser les délais d’obtention des rendez-vous de consultations et des analyses génétiques ; - de proposer des traitements innovants aux patients porteurs d'une altération génétique constitutionnelle ; - d’assurer l’équité d’accès et de recours pour toutes les personnes susceptibles de présenter une prédisposition héréditaire au cancer ; - d’offrir un suivi personnalisé et approprié au niveau de risque. Dans le cadre de la stratégie décennale, les consultations d’oncogénétique devraient bénéficier d’un financement supplémentaire. Par ailleurs, et pour répondre aux objectifs définis précédemment, l’Institut national du cancer réalise un état des lieux et une évaluation du dispositif (consultation et suivi). L’Institut souhaite émettre des préconisations pour améliorer le dispositif, tant sur l’organisation que sur un éventuel modèle de financement plus adaptés aux évolutions récentes et attendus du parcours en oncogénétique. Ces recommandations permettront d’appuyer nos échanges ultérieurs avec la DGOS. Sophie DEVEAUX (Boulogne), Sophie LE RICOUSSE, Alain EYCHENE 17:15 - 17:30 #28125 - SS027 Le Groupe Génétique et Cancer actualise les recommandations françaises concernant les panels de gènes analysés dans les recherches de prédispositions héréditaires au cancer du sein ou de l’ovaire. SS027 Le Groupe Génétique et Cancer actualise les recommandations françaises concernant les panels de gènes analysés dans les recherches de prédispositions héréditaires au cancer du sein ou de l’ovaire. Contexte En 2018, le Groupe Génétique et Cancer GGC (UNICANCER) a publié les recommandations françaises pour l’analyse de 13 gènes identifiés dans le cadre de la prédisposition héréditaire au cancer du sein ou de l’ovaire et reconnus d’utilité clinique : BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53, CDH1, PTEN, RAD51C, RAD51D, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 et EPCAM. Les variants constitutionnels pathogènes (VCP) de ces 13 gènes sont associés à un risque de cancer du sein ou de l’ovaire au moins 4 fois supérieur au risque de la population générale, permettant de proposer une prise en charge clinique spécifique en termes de dépistage et de prévention, ainsi que des tests génétiques pré symptomatiques dans les familles. Il a alors été recommandé de poursuivre des études d’épidémiologie génétique afin d’estimer plus précisément les risques de cancer associés à un ensemble de gènes, retenus ou non dans le panel GGC en 2018, et de réaliser une veille bibliographique compte tenu de la rapidité d'évolution des connaissances. Méthodologie En 2021, un groupe de travail composé de membres du GGC a entrepris une analyse critique des articles publiés durant les 5 dernières années et en particulier les publications sur des populations non sélectionnées, c’est-à-dire non enrichies en cancers familiaux ou en cancers de survenue précoce. Résultats Il sera présenté l’analyse bibliographique réalisée par ce groupe de travail et l’actualisation des données concernant notamment les risques de cancers du sein associés aux VCP des gènes RAD51C, RAD51D, ATM, ainsi que sur les risques de cancers de l’ovaire associés aux VCP du gène PALB2. Perspectives Grâce à ce travail qui se poursuit sur d’autres gènes d’intérêt (CHEK2 entre autres), les recommandations du GGC de dépistage, de prévention et de conseil génétique dans les familles seront actualisées. Dans la continuité, compte-tenu de la multiplicité des publications sur les scores de risques polygéniques de ces 5 dernières années, une attention et réflexion particulières seront fournies en 2022 pour évaluer la pertinence clinique d’intégrer ces scores à la pratique en génétique oncologique. Par ailleurs, des groupes de travail vont se poursuivre concernant les panels de gènes de prédispositions à d’autres cancers, tels que les cancers du pancréas et du rein. Jessica MORETTA (Marseille), Capucine DELNATTE, Valérie BONADONA, Pascaline BERTHET, Virginie BUBIEN, Olivier CARON, Odile COHEN-HAGUENAUER, Chrystelle COLAS, Carole CORSINI, Antoine DE PAUW, Sophie DUSSART, Christine LASSET, Elisabeth LUPORSI, Christine M MAUGARD, Nadine ANDRIEU, Catherine NOGUÈS 17:30 - 17:45 #28438 - SS028 Reclassification de patients avec syndrome Lynch-like grâce à l’étude des ARNm des gènes MLH1, MSH2 et MSH6 par RNAseq ciblé. SS028 Reclassification de patients avec syndrome Lynch-like grâce à l’étude des ARNm des gènes MLH1, MSH2 et MSH6 par RNAseq ciblé. Introduction. Le syndrome de Lynch (SL) prédispose principalement au cancer du côlon et de l’endomètre. Il est lié à la présence d’un variant pathogène constitutionnel monoallélique des gènes MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2, impliqués dans la réparation des mésappariements de l’ADN (MMR, MisMatch Repair). Le phénotype tumoral est caractérisé par une instabilité des microsatellites (MSI) et une perte d’expression d’au moins une des quatre protéines MMR. Certains patients présentent ce phénotype mais n’ont pas de variant pathogène constitutionnel identifié, ni d’explication tumorale retrouvée ; on parle alors de syndrome Lynch-like (SLL). L’objectif de cette étude est de rechercher des altérations des gènes MLH1, MSH2 et MSH6 par l’analyse des ARN messagers (ARNm) chez des patients présentant un SLL. Méthodes. L’étude pilote porte sur 12 échantillons de 8 patients présentant un SLL et au moins un antécédent familial de cancer du spectre du SL. Les ARNm sont extraits de sang total sur tube Paxgene, de lignée lymphoblastoïde traitée à la puromycine (p+) et/ou de tumeur congelée. Les analyses sont réalisées par séquençage haut débit d’un panel de gènes comprenant MLH1, MSH2 et MSH6, avec enrichissement SureSelect XT-HS2 (Agilent), séquençage sur NextSeq 500 (Illumina) et analyse bioinformatique par SpliceLauncher. Résultats. Des anomalies d’épissage sont détectées chez 3 patients sur 8 : 1) chez un patient atteint à 28 ans d’un cancer colorectal MSI avec perte de MSH2/MSH6, il a été observé un saut hors phase de l’exon 11 de MSH2 sur sang total et lignée p+. L’évènement causal identifié ultérieurement sur ADN constitutionnel est une insertion de séquence Alu dans l’exon 11 de MSH2. Il s’agit donc d’un SL ; 2) chez une patiente atteinte à 64 ans d’un cancer de l’endomètre MSI avec perte de MSH2/MSH6, il a été observé, sur lignée p+ et tumeur, le variant MSH2 c.2635-26T>C, prédit comme abolissant le site de branchement de l’intron 15. Le nombre de lectures supportant la jonction entre les exons 15 et 16 est très réduit mais l’altération de l’ARNm reste à caractériser. Il pourrait s’agir d’un SL si ce variant constitutionnel est classé pathogène. Elle est également porteuse au niveau tumoral du variant MSH2 c.1662-2A>G qui provoque un saut hors phase de l’exon 11 de MSH2 ; 3) chez une patiente atteinte à 39 ans d’un cancer du côlon MSI avec perte de MSH2/MSH6, deux variants ont été identifiés exclusivement sur sa tumeur, signant son caractère sporadique. Il s’agit du variant MSH2 c.641-1G>T qui provoque l’insertion en phase de 24 et 27 nucléotides de l’intron 3, et du variant MSH2 c.792G>C qui provoque l’insertion hors phase de 38 nucléotides de l’intron 4. Conclusion. Le RNAseq ciblé permet d’améliorer le diagnostic génétique de SL et d’identifier des causes de SLL. La mise en évidence de ces altérations permet de guider la prise en charge des patients et de leurs apparentés. Cette analyse peut facilement être implémentée dans les laboratoires diagnostiques. Amélie Sirine HALOUI, Voreak SUYBENG (Paris), Virginie MONCOUTIER, Camille BENOIST, Khadija ABIDALLAH, Yoël DAGAN, Noémie BASSET, Florence COULET, Marion DHOOGE, Béatrice PARFAIT, Philippe LAFITTE, Victor RENAULT, Antoine DE PAUW, Dominique STOPPA-LYONNET, Bruno BUECHER, Chrystelle COLAS, Lisa GOLMARD 17:45 - 18:00 #28539 - SS029 Optimisation du diagnostic moléculaire des formes sporadiques de polypose adénomateuse par une stratégie d’analyse simultanée constitutionnelle et somatique. SS029 Optimisation du diagnostic moléculaire des formes sporadiques de polypose adénomateuse par une stratégie d’analyse simultanée constitutionnelle et somatique. Les variations constitutionnelles du gène APC sont responsables de la polypose adénomateuse familiale (PAF) de transmission autosomique dominante et de sévérité variable (10 à > 1000 adénomes). Environ 20 % des variations du gène APC surviennent de novo durant l’embryogénèse, correspondant à des mosaïques présentes à des taux variables selon les tissus étudiés posant le problème de leur détection dans le sang. Or, l’identification des patients porteurs de mosaïque APC est cruciale pour adapter leur prise en charge clinique et codifier la surveillance dans leur famille. Nous avons constitué une série consécutive de 44 patients atteints de PAF sporadique, classique ou atténuée, inexpliquée. Grâce à une étroite collaboration avec le laboratoire d’anatomie pathologique, nous avons collecté des prélèvements coliques (adénome ou tissu sain) que nous avons séquencés en panel NGS. La présence d’une variation en mosaïque a été confirmée lorsqu’elle était retrouvée dans au moins 2 tissus coliques distincts (adénomes distants ou adénome/tissu sain). Sur les 44 patients analysés, 11 nécessitent des explorations complémentaires sur un tissu distinct. A ce jour, nous avons pu objectiver la présence d’une variation en mosaïque chez 5 patients sur 33. La fraction allélique observée pour ces variations au niveau somatique est comprise entre 12 et 35 %. La ré-analyse ciblée des données de séquençage NGS du prélèvement sanguin montre la présence de la variation à un très faible taux (1.2% et < 1 %) dans 2 cas seulement, malgré des profondeurs de lectures supérieures à 1300X. Cette fraction allélique est probablement sous le seuil de détection des variations utilisé en routine diagnostique pour la détection des variations constitutionnelles. La sévérité du phénotype de ces 5 patients est variable, avec un nombre d’adénomes compris entre 17 et 100, associés à un adénocarcinome dans 2 cas et un âge au diagnostic allant de 23 à 65 ans. Notre étude, explorant la plus grande série rapportée de patients analysés au niveau constitutionnel et somatique, permet d’identifier 15 % de variations en mosaïque du gène APC parmi les cas sporadiques de PAF inexpliquée. Ce résultat est en accord avec les données de la littérature indiquant un taux de mosaïques d’environ 20 %. La détection de ces mosaïques permet donc d’adapter la prise en charge clinique des patients, de rassurer la fratrie dont le risque de cancer colorectal rejoint celui de la population générale et d’offrir des tests génétiques limité à la descendance. Enfin, en raison de la faible représentativité des variations en mosaïque d’APC dans le sang, nous proposons désormais, en première intention, cette stratégie d’analyse simultanée constitutionnelle et somatique, afin d’optimiser le diagnostic moléculaire des formes de PAF sporadiques. Edwige KASPER (ROUEN), Nathalie PARODI, Maud BRANCHAUD, Jacques MAUILLON, Jacqueline BOU, Emilie BOUVIGNIES, Gwendoline LIENARD, Sandrine MANASE, Stéphanie VASSEUR, Tristan VIAL, Sophie COUTANT, Jean-Christophe SABOURIN, Aude LAMY, Claude HOUDAYER, Stéphanie BAERT-DESURMONT 18:00 - 18:15 #28102 - SS030 Performance des scores de risque polygéniques pour prédire le risque de cancer du sein des femmes de la population française d'ascendance européenne présentant une prédisposition familiale. SS030 Performance des scores de risque polygéniques pour prédire le risque de cancer du sein des femmes de la population française d'ascendance européenne présentant une prédisposition familiale. Contexte. Trois scores de risque polygéniques (ou « PRS », pour Polygenic Risk Scores), construits à partir des génotypes de 77, 179 et 313 polymorphismes nucléotidiques (SNPs) ont été développés et validés chez les femmes d'ascendance européenne par le consortium « Breast Cancer Association » (BCAC) pour prédire le risque de cancer du sein dans la population générale. Seulement, l’effet de certains SNPs est hétérogène d’une population à l’autre et pourrait générer des différences dans la performance de ces PRS. Nous avons donc estimé le risque associé à ces PRS ainsi que leur performance dans la prédiction du risque de cancer du sein chez les femmes de la population française d’ascendance européenne présentant ou non une prédisposition familiale à la maladie. Ainsi des porteuses d'un variant pathogène (VP) sur BRCA1, BRCA2 ou d’un autre gène de prédisposition au cancer du sein et des non-porteuses ont été étudiées. Méthodes. Les analyses ont porté sur 1015 cas de cancers du sein invasifs et 996 témoins de l'étude en population générale CECILE, 1257 cas de cancers du sein familiaux sans VP connu de BRCA1 ou BRCA2 et 1266 témoins de l'étude GENESIS, ainsi que 1522 porteuses d’un VP de BRCA1 et 1117 porteuses d’un VP de BRCA2 de l'étude GEMO. Toutes les participantes ont été génotypées avec les puces iCOGS ou OncoArray et les génotypes manquants ont été imputés. Les PRS ont été construits en utilisant les log Odds Ratios (ORs) publiés par le BCAC. L’association de ces PRS avec le cancer du sein a été estimée en utilisant des modèles de régression logistique dans CECILE et GENESIS et des modèles de Cox dans GEMO, leurs performances ont été calculées par l’aire sous la courbe de ROC (AUC). Résultats. Les trois PRS sont associés au cancer du sein dans les trois études, avec des ORs par écart-type variant de 1,7 à 2,0 dans CECILE et GENESIS, et des Hazard Ratios (HRs) par écart-type variant de 1,2 à 1,3 dans GEMO. Alors que les valeurs prédictives des PRS₁₇₉ et PRS₃₁₃ sont similaires dans GENESIS et proches de celle du PRS₃₁₃ estimée dans la population du BCAC (AUC = 0,70), ces PRS sont moins performants pour les porteuses d’un VP de BRCA2 (AUC=0,60 pour PRS₃₁₃) et non prédictifs chez les porteuses d’un VP de BRCA1 (AUC=0,54 pour PRS₃₁₃). De plus, dans GENESIS, parmi les femmes porteuses d’un variant perte de fonction ou d’un variant faux-sens probablement délétère sur les gènes ATM, CHEK2 ou PALB2, celles ayant un PRS₃₁₃ dans le tertile le plus élevé ont un risque 4,6 fois plus élevé (IC 95% : 2,1-10,1) de développer un cancer du sein que celles ayant un PRS₃₁₃ dans le tertile moyen. Perspectives. Des analyses sont en cours pour évaluer la performance de PRS specifiques aux tumeurs exprimant ou non les récepteurs d’œstrogènes dans les trois études. Ces travaux permettront de mieux stratifier les risques des femmes de la population française et mieux adapter les recommandations de dépistage et de prévention. Yue JIAO (Paris), Thérèse TRUONG, Noura MEBIROUK, Sandrine M. CAPUTO, Séverine EON-MARCHAIS, Marie-Gabrielle DONDON, Mojgan KARIMI, Dorothée LE GAL, Juana BEAUVALLET, Juliette COIGNARD, Edith LE FLOCH, Claire DANDINE-ROULLAND, Delphine BACQ-DAIAN, Robert OLASO, Anne BOLAND-AUGÉ, Jean-François DELEUZE, Pascal GUÉNEL, Groupe GEMO, Groupe GENESIS, Dominique STOPPA-LYONNET, Nadine ANDRIEU, Fabienne LESUEUR	Grand Auditorium
	"Mercredi 02 f\u00e9vrier" Ajout à votre liste de favoris Suppression de votre liste de favoris D27 16:45 - 18:15 SESSIONS SIMULTANEES 08 Neurogénétique Modérateurs : Alexandra DURR (PUPH) (Paris), Audrey RIOU (Neurologue) (RENNES) 16:45 - 17:00 #28369 - SS043 Le séquençage du génome permet-il de comprendre l’hétérogénéité clinique de patients porteurs de mutations dans le gène SHANK3 ? SS043 Le séquençage du génome permet-il de comprendre l’hétérogénéité clinique de patients porteurs de mutations dans le gène SHANK3 ? Les troubles du spectre autistique (TSA) font partie des troubles du neurodéveloppement (TND) et sont caractérisés par une altération des interactions sociales, la présence de comportements répétitifs et d’intérêts restreints. L’origine des TSA est multifactorielle avec une forte composante génétique et plus de 200 gènes ont été significativement associés à l’autisme. SHANK3 code une protéine d'échafaudage de la synapse glutamatergique et des mutations de novo affectant SHANK3 sont retrouvées chez environ 0,7% des patients avec TSA et jusqu’à 2% lorsque des déficiences intellectuelles (DI) sont associées. SHANK3 est également fréquemment délété chez les patients avec une délétion terminale du 22q13 et avec syndrome de Phelan-McDermid (PMS). Les patients qui sont haploinsuffisants pour SHANK3 présentent généralement les signes cliniques suivants: un retard développemental, un langage appauvri voire absent, une hypotonie, une déficience intellectuelle ainsi qu’un risque de développer des crises d’épilepsies et/ou un autisme chez respectivement 60% et 80% des patients. Afin d’identifier les variants génétiques contribuant aux différences phénotypiques des patients SHANK3, nous avons selectionné 65 patients porteurs de SNV, indels ou CNV affectant SHANK3 et effectué un séquençage complet de leur génome (ainsi que celui de leur parents et frères et sœurs lorsque leur ADN était disponible). Nous avons également collecté pour tous ces patients SHANK3 un large set de données cliniques. Nous vous présenterons le profil clinique et génétique de ces patients. En particulier nous fournirons une description précise des variants de novo et hérités identifiés. Par comparaison avec le profil génétique de patients avec TSA sans mutations SHANK3, nous déterminerons si les patients porteurs de mutations dans SHANK3 accumulent des mutations qui pourraient expliquer les différentes atteintes cliniques. L’analyse des mutations de novo montre d’ores et déjà la présence de variants additionnels dans des gènes associés aux TND et considérés comme délétères. L’ensemble de ces résultats génétiques et l’analyse fine des corrélations phénotypiques/génétiques seront également exposés. Aline VITRAC, Aline VITRAC (PARIS), Claire LEBLOND, Myriam RACHID, Anna MARUANI, Freddy CLIQUET, Alexandre MATHIEU, Frédérique AMSELLEM, Réseau ACHROPUCE, Jonathan LEVY, Yline CAPRI, Laurence PERRIN, Séverine DRUNAT, David GERMANAUD, Nathalie COUQUE, Céline DUPONT, Lyse RUAUD, Alain VERLOES, Richard DELORME, Anne Claude TABET, Thomas BOURGERON 17:00 - 17:15 #28002 - SS044 L'ataxie spinocérébelleuse de type 25 (SCA25) expliquée par des variants pathogéniques du gène PNPT1 : la fin d’une longue histoire ? SS044 L'ataxie spinocérébelleuse de type 25 (SCA25) expliquée par des variants pathogéniques du gène PNPT1 : la fin d’une longue histoire ? Les formes dominantes d’ataxies spinocérébelleuses (ASC) sont caractérisées par une hétérogénéité génétique importante. A ce jour, 48 loci associés au ASC sont décrits, certains sans gène responsable identifié, comme le locus SCA25. Ce locus a été identifié pour la première fois par notre équipe et publié en 2004 suite à une analyse de liaison génétique issue de l’étude d’une grande famille. Les patients de cette famille souffrent principalement d’ataxie et de neuropathie sensitive, avec une sévérité très variable. A l’époque aucun gène candidat n’avait pu être défini. Plus récemment, des analyses NGS (whole exome, whole genome et RNA-Seq) effectuées au sein de cette famille française ainsi que dans une seconde grande famille australienne dont la maladie était elle aussi liée au même locus, ont permis de mettre en évidence le gène PNPT1 comme gène candidat commun entre les deux familles. Les variants identifiés dans ces deux familles altèrent l’épissage, introduisant un décalage du cadre de lecture débutant au même acide aminé du domaine protéique S1 de liaison aux ARN de la protéine PNPase, codée par le gène PNPT1. Une troisième variation introduisant un codon Stop prématuré dans le même domaine protéique S1 a également pu être détectée chez un patient présentant des signes cliniques similaires. Dans un second temps nous avons montré sur des fibroblastes de patients que ces variants induisaient une baisse nette d’expression protéique, avec la présence de protéines tronquées également produites en très faible quantité. Un des rôles de la protéine PNPase est notamment de prévenir l’accumulation anormale d’ARN mitochondriaux double-brin dans la mitochondrie, et de limiter ainsi leur fuite dans le cytoplasme. Cette accumulation cytoplasmique est à la base d’une réponse interféron de type 1 exacerbée et délétère dans les formes récessives de mutations PNPT1, comme observée dans d’autres interféronopathies. Une signature transcriptionnelle témoignant d’une réponse interféron de type 1 anormalement élevée chez les hétérozygotes atteints d'ASC a ainsi pu être détectée dans le sang (lymphocytes), contrairement à un porteur sain, et aux individus non porteurs utilisés comme contrôles. Ces résultats suggèrent que l’effet délétère des variants hétérozygotes de PNPT1, via l’accumulation d’ARN mitochondriaux double-brin, va résulter en une réponse interféron de type 1 exacerbée qui pourrait être à la base du développement de la maladie. La résolution du locus SCA25, presque 20 ans après la description initiale, permet donc d’établir un lien entre la physiologie des ARN mitochondriaux, les interféronopathies de type 1, et certaines formes dominantes d’ataxies spinocérébelleuses. Mathieu BARBIER (Paris), Melanie BAHLO, Alessandra PENNISI, Maxime JACOUPY, Claire EWENCZYK, Kayli DAVIES, Patricia LINO-COULON, Claire COLACE, Haloom RAFEHI, Nicolas AUGER, Brendan ANSELL, Katherine HOWELL, David AMOR, Emeline MUNDWILLER, Lena GUILLOT-NOËL, Elsdon STOREY, Mckinlay GARDNER, Mathew WALLIS, Alfredo BRUSCO, Olga CORTI, Agnès RÖTIG, Richard LEVENTER, Alexis BRICE, Martin DELATYCKI, Giovanni STEVANIN, Paul LOCKHART, Alexandra DURR 17:15 - 17:30 #28003 - SS045 Spectres cliniques et génétiques d’une série de 1550 patients atteints de paraplégie spastique héréditaire explorés par panel de gènes : description de la plus grande série mondiale. SS045 Spectres cliniques et génétiques d’une série de 1550 patients atteints de paraplégie spastique héréditaire explorés par panel de gènes : description de la plus grande série mondiale. Les paraplégies spastiques héréditaires (PSH) sont des maladies neurologiques rares, phénotypiquement et génétiquement hétérogènes, avec une prévalence estimée à 5/100 000 hab. en Europe. Ces pathologies se caractérisent principalement par la présence d’un syndrome pyramidal progressif et d’une spasticité des membres inférieurs dans les formes « pures », les formes « complexes » étant associées à un ou plusieurs signes neurologiques ou extra-neurologiques. En plus d’une grande hétérogénéité clinique, les PSH sont également caractérisées par une diversité des modes de transmission (autosomique dominant ou récessif, lié à l’X, mitochondrial) et des gènes impliqués. A ce jour, des mutations ont été décrites dans plus d’une soixantaine de gènes. Depuis plusieurs années, nous utilisons en routine diagnostique un panel de 65 gènes (puis 72 gènes depuis peu). Plus de 1500 cas index ont pu être explorés dans le cadre d’un diagnostic moléculaire de PSH, ce qui en fait la plus grande série mondiale de patients décrite à ce jour. Pour 30% des patients explorés, il a été possible d’identifier le gène responsable de la pathologie. Les gènes SPAST et SPG7 sont les gènes les plus fréquemment impliqués, touchant respectivement 142 (9.2%) et 75 (4.8%) patients. KIF1A, ATL1, SPG11 et KIF5A représentent chacun plus de 1% des cas. Au total, nous avons identifiés 661 variants (382 variants uniques), 30 d’entre eux s’avérant des variants structuraux (CNV). Cette grande cohorte nous a permis d'obtenir une vue d'ensemble des spectres cliniques et génétiques des paraplégies spastiques héréditaires en pratique clinique. En raison de la grande variabilité phénotypique, il n'existe pas de signe assez spécifique permettant de prédire le gène impliqué, mais certaines associations de symptômes ont été retrouvées liées à des sous-types particuliers. Enfin, nous avons confirmé l'efficacité diagnostique d'un panel de séquençage ciblé comme test génétique de première ligne dans les PSH. Elle apparait ainsi comme une stratégie pertinente pour identifier des variants dans les gènes impliqués les plus rares et pour détecter des CNV via une analyse basée sur la couverture, détection qui s’avère pour l’instant moins efficace dans les données d'exome. Cette détection s’avère cruciale car ces CNV représentent une proportion importante des variants pathogènes dans les paraplégies spastiques héréditaires (jusqu'à 7% des patients), notamment pour SPAST, SPG11 et REEP1. Enfin, dans un sous-ensemble de 45 cas index négatifs avec notre panel, un séquençage de l'exome a permis d'atteindre un rendement diagnostique théorique de 54% en focalisant l’analyse sur les gènes impliqués dans des maladies héréditaires humaines. Nous proposons donc une stratégie diagnostique en deux étapes combinant l'utilisation d'un panel de gènes suivi du séquençage de l'exome ou le génome entier dans les cas négatifs. L’approche exome / génome permet dans un second temps l’identification de nouveaux gènes potentiels. Guillaume BANNEAU (TOULOUSE), Jean-Loup MÉREAUX, Mélanie PAPIN, Giulia COARELLI, Rémi WALTER, Laure RAYMOND, Bophara KOL, Olivier ARISTE, Livia PARODI, Laurène TISSIER, Mathilde MAIREY, Samia AIT SAID, Célia GAUTIER, Marine GUILLAUD-BATAILLE, THE FRENCH SPATAX CLINICAL NETWORK, Sylvie FORLANI, Pierre DE LA GRANGE, Alexis BRICE, Giovanni VAZZA, Alexandra DURR, Eric LEGUERN, Giovanni STEVANIN 17:30 - 17:45 #28151 - SS046 Conséquences développementales du déficit autophagique par mutations d’ATG7 chez l’homme. SS046 Conséquences développementales du déficit autophagique par mutations d’ATG7 chez l’homme. L’autophagie est un mécanisme majeur de dégradation intracellulaire des cellules eucaryotes. Le KO systémique des gènes centraux de l’autophagie (ATG) chez la souris entraine une mortalité embryonnaire ou périnatale, et les modèles conditionnels présentent des signes de neuro-dégénérescence. Une altération de l’autophagie a été associée à un large spectre de maladies multifactorielles chez l’homme, mais les formes héréditaires sont rares. Nous avons identifié 12 patients de 5 familles avec mutations récessives d’ATG7, un gène majeur indispensable pour la voie classique de l’autophagie dégradative, et un tableau complexe d’atteinte neuro-développementale. Les patients présentent une atrophie du cervelet et de la partie postérieure du corps calleux, ainsi que différents degrés de dysmorphie faciale. Les patients survivent jusqu’à l’âge adulte, malgré l’altération du flux autophagique résultant de la diminution ou de l’absence de la protéine ATG7. Bien que la séquestration autophagique était significativement diminuée, une activité basale résiduelle a été clairement identifiée dans les fibroblastes et muscle squelettique déficients en protéine ATG7. En conclusion, cette étude montre que l’absence ou la diminution drastique d’ATG7, une enzyme effectrice essentielle de l’autophagie, est compatible avec la survie dans un contexte d’atteinte neuro-développementale, et ce en l’absence de paralogue fonctionnel connu. Jack J COLLIER, Claire GUISSART, Monika OLÁHOVÁ, Souphatta SASORITH, Florence PIRON-PRUNIER, Fumi SUOMI, David ZHANG, Nuria MARTINEZ-LOPEZ, Nicolas LEBOUCQ, Angela BAHR, Silvia AZZARELLO-BURRI, Selina REICH, Ludger SCHÖLS, Tuomo M POLVIKOSKI, Pierre MEYER, Lise LARRIEU, Andrew M SCHAEFER, Hessa S ALSAIF, Suad ALYAMANI, Stephan ZUCHNER, Inês A BARBOSA, Charu DESHPANDE, Angela PYLE, Anita RAUCH, Matthis SYNOFZIK, Fowzan S ALKURAYA, François RIVIER, Mina RYTEN, Robert MCFARLAND, Agnès DELAHODDE, Thomas G MCWILLIAMS, Michel KOENIG (Montpellier), Robert W TAYLOR 17:45 - 18:00 #28504 - SS047 Utilisation d’une technologie basée sur les ultrasons pour optimiser le traitement par thérapie génique du cerveau des souris modèles du syndrome de Rett. SS047 Utilisation d’une technologie basée sur les ultrasons pour optimiser le traitement par thérapie génique du cerveau des souris modèles du syndrome de Rett. Le syndrome de Rett (RTT) est une pathologie neurologique sévère et progressive touchant les femmes et causée par des mutations du gène MECP2. La preuve de la réversibilité des symptômes chez un modèle murin indique l’importance du développement de stratégies thérapeutiques avec le gène MECP2. En effet, la thérapie génique utilisant un vecteur permettant l’expression de MECP2 pourrait être bénéfique aux patientes RTT. Ces dernières années, beaucoup de progrès ont été réalisés pour la thérapie génique ciblant le système nerveux central (SNC), en partie grâce à l’utilisation d’AAV9 qui ont la capacité de franchir la BHE et d’infecter les cellules du cerveau après une administration intraveineuse. Notre équipe a précédemment montré que l’administration intraveineuse d’un AAV9-Mecp2 permet des effets thérapeutiques discrets avec cependant une récupération totale des symptômes respiratoires des animaux modèles. La faible transduction de l’AAV dans le cerveau (6 à 20% des cellules en fonction des structures) explique les effets bénéfiques limités. De plus, nous avons observé des effets secondaires importants chez les souris femelles modèles du RTT avec une hépatotoxicité menant parfois au décès de l’animal. La présence de la barrière hémato-encéphalique (BHE), limite la transduction des AAVs dans le cerveau. Cette barrière induit la concentration des vecteurs thérapeutiques en périphérie ce qui mène à une captation massive des vecteurs par le foie et donc des effets secondaires toxiques. Il est donc important de trouver de nouvelles solutions alternatives pour améliorer l’accès au cerveau du matériel thérapeutique. L’utilisation d’ultrasons focalisés (FUS) couplée à l’injection intraveineuse de microbulles (MB) est connue depuis plusieurs années pour permettre l’ouverture temporaire de la BHE. L’apport de cette technologie sur l’optimisation de la thérapie génique visant le cerveau entier n’avait pas encore été étudiée. Nous avons démontré que l’utilisation des FUS couplé à l’injection intraveineuse de MB permet d’augmenter de façon homogène et importante la transduction des AAV9 dans le cerveau des souris injectées par voie intraveineuse. L’absence d’effets secondaires à court et à long-termes rend la technologie sûre et en fait un réel atout. Nos premiers résultats en utilisant cette nouvelle technologie couplée à l’administration intraveineuse d’un AAV9-Mecp2, chez des souris mâles modèles du RTT, nous montrent une amélioration importante de la survie des animaux traités avec un maintien de leur poids. Les évaluations fonctionnelles sont en cours d’analyse. Cette technique représente un espoir important pour le traitement des maladies neurologiques par thérapie génique, comme le RTT, en augmentant la disponibilité du matériel thérapeutique dans l’entièreté du cerveau. Nous espérons que cette technologie permettra aussi la diminution de la circulation des AAVs dans les organes périphériques et donc la limitation des effets secondaires. Marie-Solenne FELIX (), Emilie BORLOZ, Khaled METWALLY, Valerie MATAGNE, Ambre DAUBA, Yann EHINGER, Benoit LARRAT, Laurent VILLARD, Anthony NOVELL, Serge MENSAH, Jean-Christophe ROUX 18:00 - 18:15 #28603 - SS048 10 ans d’ACPA sur indication d’épilepsie aux Hospices Civils de Lyon - Rendement diagnostique, CNV retrouvés et stratégie à l’ère du séquençage du génome. SS048 10 ans d’ACPA sur indication d’épilepsie aux Hospices Civils de Lyon - Rendement diagnostique, CNV retrouvés et stratégie à l’ère du séquençage du génome. Les investigations génétiques dans les épilepsies ont connu plusieurs révolutions successives dont du début des années 2010 avec l’avènement de l’ACPA. Le séquençage du génome de plus en plus accessible est certainement la prochaine étape. Dans le cadre du PFMG2025, le séquençage de génome est aujourd’hui réservé aux épilepsies débutant avant 2 ans. La possibilité de détecter les CNV par cette approche nous a poussé à quantifier l’apport diagnostique de l’ACPA dans un contexte d’épilepsie depuis son démarrage dans cette indication aux Hospices Civils de Lyon (HCL) en 2011 pour envisager la future stratégie diagnostique. Dans cette étude rétrospective, nous avons repris l’ensemble des données des ACPA postnatales, réalisées entre 2011 et 2021 aux HCL, chez des patients dont les informations cliniques de la prescription mentionnaient une épilepsie isolée ou syndromique. Sur toute la période considérée une puce 180k (Agilent Technologies, AMADID : 022060) a été utilisée. Nous avons analysé les CNV identifiés chez ces patients pour calculer le rendement diagnostique (avant et après réinterprétation avec les recommandations actuelles), caractériser les CNV retrouvés (nombre de copie, taille, contenu génique) et le risque de données incidentes. L’évaluation du contenu génique est basée sur les 139 gènes du Panel d’Analyse des Gènes d’Épilepsie Monogénique (PAGEM) v5, utilisé entre autres par notre laboratoire. À date de ce résumé, sur 8786 ACPA réalisées en postnatal aux HCL sur la période de l’étude, 892 l’ont été chez des patients présentant une épilepsie. Parmi ces patients, 12.6 % (112) sont porteurs d’un ou plusieurs des 131 CNV interprétés comme probablement pathogènes ou pathogènes. Parmi ces CNV, 94 sont des pertes et 37 des gains. Deux tiers (67 %) de ces CNV (probablement) pathogènes dépassent 1 Mb, 16 % sont compris entre 400 kb et 1 Mb et 16.8 % ont une taille < 400 kb. Cinquante-quatre (41%) CNV couvrent au moins partiellement un gène du PAGEM V5. Cela correspond à 46 patients (41%) pour lesquels le PAGEM serait susceptible de réaliser un diagnostic au moins partiel. Sur les 139 gènes du PAGEM v5, 46 (33%) sont représentés ≥ 1 fois dans les CNV retrouvés. Neuf diagnostics « incidentaux » ont été réalisés (8% des patients avec diagnostic). En excluant les données incidentes, le rendement après réinterprétation est de 8,6 % (77 patients). Notre étude met en évidence l’importance de l’implication des CNV dans cette indication très hétérogène. Notre rendement diagnostique est cohérent avec celui décrit dans la littérature (5-13%, (1). Nous présenterons les données complètes des CNV identifiés, notamment leur contenu génique. Ainsi, en attendant que le génome soit aussi accessible en termes de coût et délai de rendu, l’ACPA reste pertinente en cas d’épilepsie syndromique. En ajoutant au PAGEM des captures de régions génomiques au niveau des CNV récurrents, cette nouvelle version du PAGEM sera encore plus efficiente pour les épilepsies isolées. Evan GOUY (Lyon), Nicolas CHATRON, Caroline SCHLUTH-BOLARD, Marianne TILL, Damien SANLAVILLE, Gaétan LESCA	Carré
	"Mercredi 02 f\u00e9vrier" Ajout à votre liste de favoris Suppression de votre liste de favoris B27 16:45 - 18:15 SESSIONS SIMULTANEES 06 Syndromes malformatifs Modérateurs : Philippe LOGET (fœtopathologie) (Rennes), Aude TESSIER (Médecin génétique) (GOSSELIES, Belgique) 16:45 - 17:00 #27954 - SS031 Apport d'une stratégie par séquençage d'un panel de gènes dans le diagnostic des retards de croissance à début intra utérin et syndromes de croissance excessive. SS031 Apport d'une stratégie par séquençage d'un panel de gènes dans le diagnostic des retards de croissance à début intra utérin et syndromes de croissance excessive. Les syndromes de croissance excessive et les syndromes associés aux retards de croissance intra utérins (RCIU) représentent des entités hétérogènes de causes diverses, parmi lesquelles des anomalies génétiques, cytogénétiques ou épigénétiques. Les syndromes de Silver Russell (SRS) et de Beckwith Wiedemann (BWS) sont principalement dus à des anomalies de régions soumises à empreinte dans la région 11p15 (SRS, BWS) ou des chromosomes 7 ou 14 (SRS). L'analyse de la méthylation de ces régions est normale dans environ 40% des cas. Des diagnostics moléculaires alternatifs ont été identifiés plus récemment. De même certains syndromes proches cliniquement peuvent être difficile à distinguer. Méthode: nous avons développé un panel de gènes associés aux syndromes avec RCIU (avec ou sans relative macrocéphalie) et proches du SRS (29 gènes) ou associés aux syndromes proches du BWS (11 gènes). Nous présentons les résultats des analyses pour les 189 premiers patients analysés (116 RCIU, 73 croissance excessive, sans anomalie de méthylation de 11p15 (SRS, BWS), ou des chromosomes 7 (SRS) et 14q32 (SRS)). Le plus souvent, il s'agissait de patients adressés pour suspicion clinique de syndrome de Silver Russell ou de Beckwith Wiedemann, et dans des cas plus rares pour RCIU avec suspicion d'anomalie de l'axe GH/IGF1. Résultats: 22 variants de classe 4 ou 5 et 5 CNV ont été identifiés dans 11 gènes chez les 116 patients RCIU, permettant d'identifier un mécanisme moléculaire pour 25 patients, soit un rendement de 21.6%. Pour les 73 patients avec croissance excessive, 5 variants de classe 4 ou 5 ont été identifiés dans 3 gènes, permettant d'identifier un mécanisme moléculaire pour 4.1% des cas. Pour 15 patients avec RCIU (12.9%) et 4 patients avec croissance excessive (5.5%), l'étude de la ségrégation familiale de variants de classe 3 (le plus souvent un variant à l'état hétérozygote dans un gène associé à une pathologie de transmission autosomique dominante) est en cours afin de préciser le caractère bénin ou possiblement pathogène du variant. Conclusion: même si les anomalies épigénétiques ou disomies uniparentales représentent le mécanisme moléculaire le plus fréquent en cas de diagnostic clinique de SRS ou BWS, un grand nombre de patients restent sans diagnostic moléculaire à l'issue des études de méthylation. L'étude par séquençage de nouvelle génération d'un panel de gènes dessiné à façon permet d'augmenter le taux de positivité des tests moléculaires diagnostiques, en particulier pour les patients avec suspicion clinique initiale de SRS. Frédéric BRIOUDE (Paris), Aurélie PHAM, Marilyne LE JULE FERNANDES, Irene NETCHINE 17:00 - 17:15 #28600 - SS032 Étude clinique et génétique du syndrome de williams : a propos de 60 patients tunisiens. SS032 Étude clinique et génétique du syndrome de williams : a propos de 60 patients tunisiens. introduction Le syndrome de Williams est une anomalie génétique rare. Son incidence est estimée à 1/20000 naissances vivantes. C’est une maladie multisystémique associant une dysmorphie faciale caractéristique, une déficience intellectuelle et un syndrome polymalformatif. Méthodes : Nous avons mené une étude descriptive et rétrospective portant sur 60 patients suivis pour syndrome de Williams au Service des Maladies Congénitales et Héréditaires à l’hôpital Charles Nicolle de Tunis colligés sur une période de 15 ans (allant de janvier 2005 à décembre 2019). Résultats : L’âge moyen des patients à la première consultation était de 4,4 ans. Le Sex-ratio était de 1,8. Le délai moyen entre la première consultation en génétique et le diagnostic clinique était de 6 mois. Un retard global des acquisitions psychomotrices et une déficience intellectuelle ont été retrouvés dans 100 % des cas. Les troubles du comportement étaient retrouvés dans 82 % des cas. Une dysmorphie faciale typique a été retrouvée dans 100 % des cas. Le bilan du syndrome polymalformatif a été réalisé chez la majorité de nos patients. Les malformations cardiaques étaient retrouvées dans 70 % des cas avec une prédominance de la sténose pulmonaire (37 %). Les autres atteintes étaient à type d’anomalies orthopédiques (83 %), ORL (67 %), ophtalmologiques (37 %), digestives (37%), endocriniennes (24 %) et rénales (9 %). Une prise en charge orthophonique, motrice et psychologique a été réalisée dans respectivement 63 %, 35 % et 20 % des cas. Seulement 28% des patients avaient un suivi ≥ 3 ans. Le syndrome de Williams était en rapport avec une microdélétion en 7q11.23 détectée par FISH chez 59 patients et une délétion de la région 7q11.23 visible sur le caryotype chez un patient. La FISH des parents, réalisée chez 53 couples, était normale dans tous les cas. Toutes les familles ont bénéficié d’un conseil génétique. 5/60 couples (8 %) ont eu un diagnostic prénatal (DPN) sans récurrence de la maladie. Conclusion : La majorité des données épidémiologiques, cliniques et génétiques de notre population sont similaires aux autres populations. La prise en charge médicale et paramédicale ainsi que le suivi de nos patients étaient insuffisants. La mise en place d’un centre pluridisciplinaire pour les enfants atteints de syndrome de Williams est nécessaire afin de leur faciliter l’accès aux soins et améliorer leur qualité de vie. Sana GABTENI, Ridha MRAD, Lilia KRAOUA, Ines OUARTENI, Rim MEDDEB, Cyrine ADHOUM, Dhekra ISMAIL (Paris), Faouzi MAAZOUL, Mediha TRABELSI 17:15 - 17:30 #28500 - SS033 Apport de l’examen foetopathologique dans les IMG du 1er trimestre de la grossesse. SS033 Apport de l’examen foetopathologique dans les IMG du 1er trimestre de la grossesse. Les progrès de l’échographie au 1^er trimestre de la grossesse permettent de mettre en évidence des anomalies fœtales de plus en plus précocement. Lorsqu’une interruption médicale de grossesse (IMG) est demandée à ce terme par le couple, un accouchement par voie basse ou une aspiration sont possibles. En l’absence d’anomalie à l’ACPA (analyse chromosomique par puce à ADN) l’examen foetopathologique (EFP) complet après une voie basse modifie le conseil génétique dans 65 % des cas. Des analyses moléculaires par séquençage à haut débit peuvent être proposées dès lors qu’un EFP est réalisé. L’objectif de notre travail est d’étudier l’apport de l’EFP au premier trimestre et l’apport du séquençage à haut débit au décours de cet examen. Cette étude rétrospective réalisée à l’hôpital Necker Enfants Malades de janvier 2017 à Décembre 2020 inclut 96 fœtus avec au moins une anomalie morphologique décelée au 1^er trimestre de la grossesse, dont 9 récidives avec diagnostic moléculaire pour 2 cas index. L’EFP confirme les anomalies échographiques dans 46,5% des cas, révèle au moins une anomalie majeure supplémentaire dans 36,4% des cas, et au moins une anomalie mineure dans 12,5% des cas. Dans 4,6% des cas (n=4) l’EFP n’objective pas l’anomalie échographique initiale. Dans la majorité des cas, les résultats de l’ACPA ne sont pas disponibles au moment de l’autopsie. Ils montrent 10 aneuploïdies, 4 micro-délétions expliquant le phénotype et 5 variations de signification inconnue sans lien avec le phénotype. Ainsi un diagnostic génétique a été apporté par l’ACPA dans 14,5% des cas. Parmi les 73 cas sporadiques avec une ACPA sans déséquilibre génomique, l’EFP a permis de donner un conseil génétique rassurant dans 34 cas (48%, anomalies isolées à faible risque de récidive). L’EFP a permis de conclure à une association malformative fréquente avec un faible risque pour les grossesses ultérieures dans 10 cas (13,5%) et à une cause placentaire dans 9 cas (12%). Un cas de syndrome polymalformatif est imputable à une cause tératogène. Dans 19 cas (25%), il est proposé des investigations génétiques complémentaires par séquençage haut débit. Deux couples n’ont pas souhaité d’explorations. Les résultats des 13 premiers cas explorés sont conclusifs pour 5 (38%) d’entre eux et une variation de signification inconnue a été pointée dans un gène candidat. Parmi les 9 cas de récidives, l’examen fœtopathologie confirme le diagnostic prénatal de 2 cas (FRAS1 et POLR1D). Pour les 7 autres cas sans diagnostic initial, l’EFP précise le phénotype fœtal et l’analyse par séquençage haut débit est conclusive pour 4 d’entre eux (45%). Une variation de signification inconnue dans un gène candidat est identifiée dans deux cas. L’examen foetopathologique au 1^er trimestre permet de rectifier le phénotype dans plus de 50% des cas et est indispensable pour conforter les résultats des analyses génétiques (retrophénotypage). Nathalie ROUX (Paris), Giulia PETRILLI, Bettina BESSIÈRES, Houria SALHI, Emmanuel SPAGGIARI, Sarah GROTTO, Clemence MOLAC, Aurélie COUSSEMENT, Marie Paule BEAUJARD, Yves VILLE, Philippe ROTH, Olivia ANSELEM, Vassilis TSATSARIS, Virginie SAILLOUR, Tania ATTIE-BITACH, Laurence LOEUILLET 17:30 - 17:45 #28647 - SS034 Phénotype foetal de la dysostose mandibulofaciale de type Guion-Almeida, à propos de 13 cas . SS034 Phénotype foetal de la dysostose mandibulofaciale de type Guion-Almeida, à propos de 13 cas . La dysostose mandibulofaciale de Guion-Almeida, aussi connue sous le nom de dysostose mandibulofaciale avec microcéphalie (Mandibulofacial dysostosis, Guion-Almeida type ; MFDGA ; MIM 610536) est un syndrome de transmission autosomique dominante, à forte pénétrance, lié à une haploinsuffisance du gène EFTUD2 (17q21.31). Il code une enzyme GTPase entrant dans la composition d’une ribonucleoprotéine participant au complexe du spliceosome qui a pour rôle de médier l’épissage des introns. Une anomalie dans le gène EFTUD2 entraîne donc indirectement une dysfonction du traitement des ARN messagers. Il s’agit le plus souvent de variations de novo (mutations faux sens ou non sens voire larges délétions). Ce syndrome a été décrit pour la première fois par Guion-Almeida et al. en 2006. Il associe microcéphalie, dysmorphie faciale et anomalies céphaliques secondaires à un défaut de développement des premier et deuxième arcs branchiaux à type d’hypoplasie malaire et mandibulaire, d’anomalies de l’oreille externe et moyenne, de fente palatine ou encore d’atrésie des choanes. A ces anomalies du pôle céphalique peuvent s’ajouter des anomalies des extrémités, des cardiopathies ou une atrésie de l’œsophage. Sur la soixantaine d’individus atteints décrits dans la littérature, une extrême minorité concerne des cas fœtaux. Nous rapportons dans cette étude 13 foetus atteints de MFDGA confirmé sur le plan moléculaire afin de préciser les malformations fœtales et d’en améliorer le diagnostic lors de l’examen foetopathologique et du dépistage échographique. Nous confirmons et précisons les anomalies précédemment rapportées en post-natal, notamment la microcéphalie ainsi que la dysmorphie faciale avec, pour notre cohorte, 6 cas (92 %) des malformations du pavillon de l’oreille et 10 (77 %) avec des oreilles bas implantées, 8 (65 %) avec appendices prétragiens, 11 (85 %) avec micrognathie et/ou rétrognathie, 5 (39 %) avec des fentes palatines, 7 (54 %) avec hypoplasie de l’arc zygomatique et autant avec anomalies des yeux (hypertélorisme, obliquité des fentes palpébrales). Nous retrouvons également 6 cas (46%) avec atrésie de l’oesophage et fistule oeso-trachéale ainsi que 4 cas avec anomalies cardiaques. Nous mettons également l’accent sur certaines malformations à priori moins fréquentes (la présence d’un cou court pour la moitié des cas étudiés, des anomalies au niveau des orteils et des malformations des organes génitaux pour un tiers de nos cas), et enfin nous précisons des anomalies cérébrales observées lors de l’examen neuropathologique, ces données n’étant habituellement pas disponibles. Adélie PERROT (Rennes), Philippe LOGET, Olivia ANSELEM, Claire BENETEAU, Frédéric BILAN, Brigitte GILBERT-DUSSARDIER, Marie GONZALES, Fabien GUIMIOT, Khaoula KHACHNAOUI-ZAAFRANE, Jelena-Hélène MARTINOVIC, Clémence MOLAC, Sophie PATRIER-SALLEBERT, Aude TESSIER, Houria SALHI, Radka STOEVA, Alexandre VASILJEVIC, Géraldine VIOT, Tania ATTIÉ-BITACH, Chloé QUÉLIN 17:45 - 18:00 #27844 - SS035 Understanding the new BRD4-related syndrome: clinical and genomic delineation with an international cohort study. SS035 Understanding the new BRD4-related syndrome: clinical and genomic delineation with an international cohort study. INTRODUCTION. To date, only three patients have been described in the literature with BRD4 point variants. They share a characteristic common phenotype suggesting a new syndrome. Recently, the BRD4 protein has been shown to closely interact with NIPBL, well known for its role in loading the cohesin complex onto DNA and required for cohesin-mediated loop extrusion and topologically associating domains (TADs) formation. Pathogenic variants in this complex have been associated with a growing number of syndromes, collectively known as cohesinopathies, the most classic being Cornelia de Lange syndrome. However, no cohort study has been conducted to delineate the clinical and molecular spectrum of the new cohesinopathy associated with BRD4. METHODS. To characterize this novel syndrome, we formed an international collaborative study, and collected fourteen new patients, including two fetuses. Six patients had 19p13.12 deletions encompassing BRD4, and eight patients had BRD4 point variants, including four protein-truncating variants and four missense variants. We performed phenotype and genotype analysis, integrating prenatal findings from fetopathological examinations, phenotypes of pediatric patients and adults. RESULTS. We report the first cohort of patients with BRD4-related disorder, and explore the molecular mechanisms through which BRD4 haploinsufficiency is associated with a Cornelia de Lange-like condition. By integrating prenatal findings from fetopathological examinations, phenotypes of pediatric patients and adults, we describe the specific evolution of dysmorphic features during the different stages of life. This work extends the phenotypic spectrum of cohesinopathies and characterize a new clinically relevant and recognizable pattern, distinguishable from the other cohesinopathies. Guillaume JOURET (Dudelange, Luxembourg, Luxembourg), Solveig HEIDE, Arthur SORLIN, Laurence FAIVRE, Sandrine CHANTOT-BASTARAUD, Claire BENETEAU, Marie DENIS-MUSQUER, Peter D. TURNPENNY, Charles COUTTON, G. VIEVILLE, Julien THEVENON, Austin LARSON, Florence PETIT, Elise BOUDRY, Thomas SMOL, Chiara FALLERINI, Francesca MARI, Caterina LO RIZZO, Alessandra RENIERI, Anne-Sophie DENOMMÉ-PICHON, Frederic TRAN MAU-THEM, Isabelle MAYSTADT, Thomas COURTIN, Boris KEREN, Linda MOUTHON, Perrine CHARLES, Silvestre CUINAT, Bertrand ISIDOR, Philippe THEIS, Christian MÜLLER, Marizela KULISIC, Emmanuel SCLALAIS, Barbara KLINK 18:00 - 18:15 #28434 - SS036 Les duplications du gène OTX2 : nouvelle cause récurrente du spectre oculo-auriculo-vertébral (OAVS). SS036 Les duplications du gène OTX2 : nouvelle cause récurrente du spectre oculo-auriculo-vertébral (OAVS). Le spectre Oculo-Auriculo-Vertebral (OAVS) est la deuxième cause la plus fréquente de malformation de la tête et du cou chez l'enfant après les fentes orofaciales. Il existe une importante variabilité du phénotype décrit dans la littérature et même s'il n'y a pas de consensus à l’heure actuelle, la microtie ou la microsomie hémifaciale associée à de légères malformations de l'oreille telles que les chondromes auriculaires, les sinus et les kystes prétragiens ont été suggérées comme critères minimaux de diagnostic. Diverses anomalies génétiques ont été impliquées dans l'OAVS, impliquant fréquemment des variations du nombre de copies. Des duplications impliquant le gène OTX2 ont été décrites chez quelques patients, mais ces grandes duplications impliquaient de nombreux autres gènes, la cohorte restait limitée et aucune preuve fonctionnelle n'a été apportée. Ainsi, le lien entre la duplication du gène OTX2 et l'OAVS reste à prouver à ce jour. Dans cette étude, nous décrivons 5 cas index et 3 parents affectés par l'OAVS et porteurs d'une microduplication 14q22.3 identifiée par une analyse chromosomique sur puce à ADN (ACPA). Les caractéristiques cliniques ont été recueillies dans différents centres médicaux européens de France, de Suède et du Royaume-Uni par les cliniciens qui ont reçu les patients. Nous avons également étudié la surexpression du gène dans le modèle poisson zèbre. Nous avons défini une région commune minimale (RCM) de 406 kb qui emporte uniquement le gène OTX2 dans sa globalité. Des malformations de la tête et du cou avec une prédominance d'anomalies de l'oreille étaient présentes chez 100% des patients. La variabilité de l'expressivité était importante, allant de simples chondromes à une microtie sévère, y compris entre les cas intrafamiliaux. Nos résultats indiquent que la duplication d’OTX2 conduit à une surexpression protéique qui est responsable de malformations des premier et deuxième arcs branchiaux au sein du large spectre oculo-auriculo-vertébral. La surexpression hétérologue de OTX2 dans les embryons de poisson zèbre démontre des effets importants sur le développement précoce avec des altérations du développement cranio-facial. Ce travail permet donc de corréler la duplication du gène OTX2 a une entité phénotypique de l’OAVS décrite par des malformations auriculaires de sévérité variable. Tristan CELSE (Réunion, Réunion), Angèle TINGAUD-SEQUEIRA, Klaus DIETERICH, Caroline ROORYCK-THAMBO, Charles COUTTON	Nef
	"Mercredi 02 f\u00e9vrier" Ajout à votre liste de favoris Suppression de votre liste de favoris C27 16:45 - 18:15 SESSIONS SIMULTANEES 07 Génétique chromosomique constitutionnelle, troubles de la reproduction Modérateurs : Charles COUTTON (PUPH) (Grenoble), Martine DOCO-FENZY (PU-PH) (NANTES), Sylvie JAILLARD (PU-PH) (Rennes) 16:45 - 17:00 #28464 - SS037 Les mutations de ZMYND12 sont responsables d’infertilité masculine et de défauts flagellaires chez le Trypanosome, la souris et l’homme. SS037 Les mutations de ZMYND12 sont responsables d’infertilité masculine et de défauts flagellaires chez le Trypanosome, la souris et l’homme. L’infertilité masculine regroupe de nombreux phénotypes en lien avec des défauts quantitatifs ou qualitatifs de la spermatogénèse affectant la production et/ou la fonction normale des spermatozoïdes. Le spermatozoïde est une cellule hautement spécialisée composé d’un flagelle indispensable à sa mobilité dans le tractus génital féminin. La fonction flagellaire est critique pour le spermatozoïde et tout défaut de cette organelle entraine irrémédiablement une infertilité. Le phénotype d’anomalies morphologiques multiples du flagelle (MMAF) est un phénotype spécifique entrainant une infertilité due à une absence de mobilité et des défauts morphologiques sévères (asthéno-tératozoospermie). Bien que plusieurs causes génétiques aient été déjà identifiées, la moitié des cas reste encore inexpliquée. L’analyse exomique d’une large cohorte de 167 patients MMAF nous a permis d’identifier 3 patients avec des mutations tronquantes (2 stop et 1 délétion exonique) dans le gène ZMYND12 dont la fonction était inconnue. Un patient supplémentaire avec une mutation pathogène de ZMYND12 issu d’une cohorte chinoise indépendante de patients MMAF a aussi été inclus. Les analyses par immunofluorescence (IF) avec un anticorps anti-ZMYND12 ont montré un marquage spécifique au niveau du flagelle sur des spermatozoïdes contrôles et une disparition complète du signal chez les patients mutés. Des IF complémentaires ont révélé la disparition d’autres protéines axonémales et notamment des protéines du complexe calmodulin-associated and spoke-associated complex (CSC) mais aussi de la protéine TTC29 impliquée dans le transport intra-flagellaire (IFT). Pour valider l’implication de ce gène dans le phénotype, des souris inactivées pour le gène Zmynd12 ont été produites par CRISPR/Cas9. Les souris males Zmynd12^-/-sont infertiles et présentent des spermatozoïdes avec des anomalies similaires à celles observées chez nos patients MMAF mutés. L’étude de l’orthologue de ZMYND12 chez le Trypanosome (TbTAX1) a confirmé la localisation axonémale de la protéine. De plus, l’inactivation de TbTAX1 par RNAi entraine des défauts majeurs de mobilité flagellaire identiques à ceux observés chez l’homme. Enfin, l’analyse de coupes testiculaires humaines par IF ont mis en évidence un signal de la protéine ZMYND12 dans les cellules de Sertoli suggérant une fonction de la protéine autre que purement flagellaire durant la spermatogénèse. Au final, nous avons pu mettre en évidence pour la première fois des mutations pathogènes dans le gène ZMYND12 chez 4 patients infertiles avec un phénotype MMAF et confirmer son rôle critique dans la fonction flagellaire chez différentes espèces. La localisation flagellaire et testiculaire ainsi que les potentiels interactions avec des protéines du CSC et de l’IFT ouvrent des hypothèses intéressantes pour élucider la fonction de la protéine ZMYND12 dans la biogénèse du flagelle du spermatozoïde et la spermatogénèse. Julie BEUROIS (Grenoble), Guillaume MARTINEZ, Caroline CAZIN, Zine-Eddine KHERRAF, Raoudha ZOUARI, Amir AMIRI-YEKTA, Nicolas THIERRY-MIEG, Aminata TOURÉ, Christophe ARNOULT, Mélanie BONHIVERS, Pierre RAY, Charles COUTTON 17:00 - 17:15 #28488 - SS038 Valeur diagnostique et pronostique du séquençage exomique dans la prise en charge de l’azoospermie non-obstructive. SS038 Valeur diagnostique et pronostique du séquençage exomique dans la prise en charge de l’azoospermie non-obstructive. L'azoospermie non obstructive (ANO), définie par l’absence totale de spermatozoïdes dans l’éjaculat liée à une altération de la spermatogenèse, est une cause fréquente et sévère d'infertilité masculine. Dans certains cas, l’extraction de spermatozoïdes testiculaires est possible et offre au couple une chance de conception intra-conjugale par fécondation in vitro assistée par micro-injection intra-ovocytaire de ces spermatozoïdes. Cependant, en l’absence de facteurs prédictifs, les chances de succès de la biopsie testiculaire sont imprévisibles et de nombreuses chirurgies sont réalisées inutilement. Comme l’ANO repose sur une base génétique solide et très hétérogène, l’identification de nouvelles causes génétiques et la caractérisation de la physiopathologie associée permettraient d’établir une corrélation génotype-phénotype et de prédire les chances de succès d’extraction de spermatozoïdes testiculaires. Dans cette étude, nous avons recruté une cohorte de 96 sujets infertiles atteints d’ANO idiopathique. Tous les sujets avaient bénéficié d’une biopsie testiculaire à visée thérapeutique et d’une étude histologique pour caractériser l’anomalie spermatogénique responsable du phénotype spermatique (aplasie germinale, blocage de la maturation ou hypospermatogenèse). Un séquençage exomique a été réalisé pour l’ensemble des sujets de la cohorte. L'analyse bioinformatique a été limitée à un panel de 151 gènes sélectionnés comme gènes causaux ou candidats connus pour l’ANO. Seuls les variants homozygotes ou hémizygotes hautement délétères ont été retenus comme candidats. Une cause génétique probable a été identifiée dans 16 gènes chez un total de 22 sujets (23%). Sept gènes n'avaient pas été décrits auparavant chez l'homme (DDX25, HENMT1, HFM1, MCMDC2, MSH5, REC8, TDRKH) et 9 avaient déjà été rapportés dans la littérature (C14orf39, DMC1, FANCM, GCNA, MCM8, MEIOB, PDHA2, TDRD9, TERB1). Il est intéressant de noter que 7 sujets présentaient des défauts dans des gènes codants pour des protéines importantes pour le maintien de la stabilité génomique des cellules germinales, 12 dans des gènes de la méiose et trois dans des gènes impliqués dans la maturation post-méiotique. Comme attendu, tous les sujets présentant des défauts dans des gènes méiotiques ont subi un échec d’extraction de spermatozoïdes testiculaires. Dans cette cohorte, le séquençage exomique a donc permis d’obtenir un diagnostic pour 23% des patients analysés. Dans plus de la moitié des cas, un pronostic défavorable fiable de l’extraction spermatique était obtenu, qui pourrait permettre d’éviter un certain nombre de gestes chirurgicaux. Zine-Eddine KHERRAF (Grenoble), Caroline CAZIN, Charles COUTTON, Nicolas THIERRY-MIEG, Amine BOUKER, Raoudha ZOUARI, Pierre RAY 17:15 - 17:30 #28484 - SS039 Les variants bi-alleliques de BRME1 sont responsables d’arrêt méiotique complet de la spermatogenèse chez l’homme. SS039 Les variants bi-alleliques de BRME1 sont responsables d’arrêt méiotique complet de la spermatogenèse chez l’homme. La protéine BRME1 (break repair meiotic recombinase recruitment factor 1) a été décrite très récemment comme étant un facteur important dans le processus de recombinaison homologues pendant la méiose des cellules germinales testiculaires. Les souris mâles déficientes en BRME1 sont infertiles et présentent une azoospermie liée à un blocage méiotique de la spermatogenèse. Dans cette étude, nous avons étudié par séquençage exomique une cohorte de patients infertiles présentant une azoospermie non-obstructive (ANO) idiopathique et non syndromique. L’analyse bio-informatique des données d’exome nous a permis d’identifier un variant homozygote dans l’exon 6/8 du gène BRME1 (c.1498C>T ; p.Gln500Ter) chez un sujet issu de parents consanguins et présentant un arrêt méiotique de la spermatogenèse. Le variant identifié est un variant rare (fréquence allélique <1% dans gnomAD), absent de notre cohorte locale de sujets contrôles (n=445). Après avoir vérifié la présence de ce variant à l’état homozygote par séquençage Sanger, nous avons utilisé la technique CRISPR/Cas9 pour induire une délétion frameshift dans l’exon 6/8 de l’orthologue murin mimant ainsi le variant identifié chez notre patient. Après avoir produit une lignée stable, nous avons montré par RT-PCR et séquençage Sanger que les souris homozygotes produisent un transcrit unique codant pour une protéine tronquée et dépourvue de son domaine C-terminal. L’analyse phénotypique des souris mâles homozygotes adultes a confirmé que celles-ci étaient infertiles et présentaient une azoospermie liée à un arrêt méiotique. Ces résultats confirment donc le caractère délétère du variant BRME1 identifié par séquençage exomique et l’importance du domaine C-terminal de la protéine. Il s’agit ici du premier rapport montrant l’implication de ce gène dans l’infertilité masculine et l’ANO chez l’homme. Comme le phénotype testiculaire associé est homogène, les chances de récupération des spermatozoïdes par biopsie testiculaire sont quasi-nulles, contre-indiquant ainsi cette procédure chez les futurs patients présentant des variants BRME1 bi-alleliques perte de fonction. Caroline CAZIN (Grenoble), Raoudha ZOUARI, Corinne LOEUILLET, Christophe ARNOULT, Serge NEF, Pierre RAY, Zine-Eddine KHERRAF 17:30 - 17:45 #28107 - SS040 Implication de voies moléculaires communes dans les insuffisances ovariennes prématurées et les azoospermies non obstructives. SS040 Implication de voies moléculaires communes dans les insuffisances ovariennes prématurées et les azoospermies non obstructives. L’infertilité se définit comme l’impossibilité de concevoir une grossesse après 12 mois de rapports sexuels réguliers non protégés. Elle est principalement due à un défaut qualitatif ou quantitatif des gamètes. Chez les femmes, une origine ovarienne est observée dans 35% des cas d’infertilité ; une des causes majeures est l’insuffisance ovarienne prématurée (IOP). Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer l’insuffisance ovarienne : une formation anormale du stock folliculaire ou sa déplétion accélérée, une augmentation de l’atrésie folliculaire, un défaut de recrutement folliculaire et un arrêt de maturation folliculaire ou ovocytaire. L’arrêt méiotique, impliqué dans la dernière situation, est aussi observée chez des hommes infertiles présentant une azoospermie non obstructive (ANO). Une collaboration a été mise en place entre le CHU de Rennes ayant développé une plateforme régionale pour la prise en charge des IOP et le CHI de Poissy Saint-Germain-en-Laye impliqué dans la prise en charge des NOA, afin de mettre en évidence des origines génétiques communes aux situations d’arrêt méiotique chez la femme et chez l’homme, à partir de données de séquençage massif en parallèle. Ce travail a permis de mettre en évidence de nouveaux variants dans des gènes récemment associés aux arrêts méiotiques. L’implication d’un même variant homozygote du gène STAG3 dans une fratrie comprenant une sœur avec IOP et un frère avec ANO a été décrite. Il s’agit du premier cas de variant faux-sens homozygote décrit pour ce gène ainsi que du premier cas familial. Chez une patiente avec IOP, l’implication du gène ZSWIM7 est suspectée. Un variant homozygote de ce gène a été observé chez 2 patients avec ANO en 2021 et encore plus récemment chez une patiente avec IOP. De nouveaux variants du gène PSMC3IP ont également été observés en cas d’IOP ou d’ANO. L’implication d’autres gènes comme REC8 qui n’ont pas encore été décrits dans des situations d’arrêt méiotique est en cours d’évaluation. Ces résultats confortent l’implication des gènes « méiotiques » dans les IOP et ANO et montrent l’existence de voies moléculaires communes à ces situations d’infertilité masculine et féminine. L’ensemble de ces résultats sont en accord avec les données observées chez l’animal et en particulier la souris, où l’inactivation de gènes impliqués dans la méiose est à l’origine d’une infertilité dans les 2 sexes. Sylvie JAILLARD (Rennes), Farah GHIEH, David GILOT, Denise MOLINA-GOMES, Delphine LECLERC, Camille COHEN, Géraldine JOLY-HELAS, Linda AKLOUL, Fathallah KHADIJA, Erika LAUNAY, Marc-Antoine BELAUD-ROTUREAU, Vialard FRANCOIS 17:45 - 18:00 #27914 - SS041 Translocations équilibrées dans le cadre des insuffisances ovariennes prématurées : apport du whole genome sequencing et implication de nouveau gènes candidats. SS041 Translocations équilibrées dans le cadre des insuffisances ovariennes prématurées : apport du whole genome sequencing et implication de nouveau gènes candidats. Bien qu’une majorité des insuffisances ovariennes prématurées (IOP) soient idiopathiques, des causes génétiques telles que les anomalies de structure chromosomiques impliquant notamment le chromosome X ont été mises en évidence. Le mécanisme physiopathologique des anomalies équilibrées est difficile à caractériser et outre la possible perturbation de la méiose, il fait également intervenir l’interruption ou la dérégulation de gènes au niveau ou à proximité du point de cassure. Les techniques actuelles de WGS permettent une analyse fine des variants structuraux (SV), révélant une architecture complexe des points de cassures (BP). Afin d’essayer caractériser au mieux les réarrangements équilibrés associés à des IOP, nous avons analysé une cohorte de 7 patientes. Pour l’ensemble d’entre elles, un caryotype, une ACPA ainsi qu’une analyse des points de cassure par WGS ont été réalisés. En l’absence d’interruption génique ou en cas d’interruption d’un gène sans lien avec le phénotype, les gènes situés à 1 Mb de chaque côté des points de cassure ont été analysés, en s’appuyant sur les bases de données OMIM (online mendelian inheritance in man), OKdb (ovarian kaleidoscope database) et GeneHancer pour les éléments régulateurs. 6/7 présentaient une translocation impliquant le chromosome X et 1/7 une translocation impliquant des autosomes (préciser laquelle). Un réarrangement complexe comprenant une translocation t(X ;4) ainsi qu’une inversion sur le chromosome X a été mise en évidence. Les points de cassure observés sur le chromosome X étaient concordants avec les données de la littérature : 3/6 étaient retrouvés en Xq21 (région POF2) et 3/6 en Xq26 (région POF1). Les phénotypes associés étaient cohérents avec les données précédemment décrites de la littérature, les patientes porteuses d’un BP en Xq21 ayant un phénotype plus sévère. Plusieurs gènes candidats ont été retenus. Le gène EIF2AK4 était interrompu chez la patiente porteuse d’une translocation autosomique. La famille des EIF a été décrite comme impliquée dans la maturation de l’ovocyte. EIF2AK4 est fortement exprimé au niveau des ovocytes murins et des variants délétères d’EIF2AK1 ont été décrits dans des cas d’IOP syndromiques. Chez une autre patiente, Genehancer a de mettre en évidence un effet longue distance sur le gène INHBA. Les inhibines et activines sont des hormones sécrétées par les cellules de la granulosa, essentielles pour la sécrétion de FSH. Le dosage de l’inhibine A chez la patiente retrouvait un taux effondré. Cette analyse a ainsi permis de mettre en évidence de nouveaux gènes candidats à proximité ou au niveau des BP (EIF, RAD, NUP, INHBA), de confirmer les données phénotypiques de la littérature associées aux régions POF1 et POF2, ainsi que de finement caractériser les SV impliqués. Anna LOKCHINE (Rennes), Caroline SCHLUTH-BOLARD, Erika LAUNAY, Linda AKLOUL, Florence DEMURGER, Solène DUROS, Mathilde DOMIN-BERNHARD, Wilfrid CARRE, Pierre-Antoine ROLLAT-FARNIER, Sylvie ODENT, Marc-Antoine BELAUD-ROTUREAU, Sylvie JAILLARD 18:00 - 18:15 #28254 - SS042 Etude de l’impact des remaniements de structure chromosomique sur l’architecture nucléaire par 3D-FISH. SS042 Etude de l’impact des remaniements de structure chromosomique sur l’architecture nucléaire par 3D-FISH. La chromatine est organisée dans le noyau interphasique selon une architecture tridimensionnelle hiérarchique, dont l’organisation de base est le territoire chromosomique. Cette architecture joue un rôle critique dans la régulation transcriptionnelle. La périphérie nucléaire est un environnement particulier, répressif pour la transcription, alors que l’intérieur du noyau est plus favorable à l’activité transcriptionnelle. Les remaniements de structure chromosomique équilibrés peuvent être associés à un phénotype anormal par interruption de gène ou effet de position. Leur impact sur l’architecture nucléaire a cependant été peu étudié. Nous avons étudié par 3D-FISH le positionnement nucléaire radial de loci impliqués dans des remaniements chromosomiques équilibrés chez huit patients atteints de déficience intellectuelle et/ou malformations congénitales. Ces remaniements, six translocations réciproques et deux inversions péricentriques, ont été préalablement caractérisés par séquençage génome entier. Suite à l’hybridation de sondes localisées à proximité des points de cassure chez les patients et des contrôles, la reconstruction et l’analyse de 50 à 100 noyaux a été réalisée à l’aide du logiciel Arivis, permettant de calculer le ratio de position radiale. Les loci impliqués dans un même remaniement occupent des positions nucléaires radiales proches, ce qui a très probablement favorisé la survenue du réarrangement entre ces loci. Une relocalisation nucléaire radiale significative a été observée pour quatre des huit remaniements, du centre vers la périphérie pour trois d’entre eux et de la périphérie vers le centre pour un autre. Parmi ces remaniements, une translocation X-autosome t(X;1) présente une relocalisation du centre vers la périphérie du noyau pour le locus RP11-958E2 (1p36.31) sur le dérivé X. De façon intéressante, le phénotype de la patiente porteuse de cette translocation est très évocateur d’une monosomie 1p36. L’étude de l’inactivation de l’X a montré un biais en faveur du chromosome X normal. La relocalisation en périphérie du bras court du chromosome 1 pourrait être à l’origine d’un silence transcriptionnel et d’une monosomie 1p36 fonctionnelle, permettant d’expliquer le phénotype malgré le biais d’inactivation favorable. En conclusion, ce travail montre que les remaniements chromosomiques peuvent être associés à un repositionnement nucléaire de régions chromosomiques qui pourraient ainsi jouer un rôle dans l’apparition d’un phénotype anormal. Julie MASSON, Sarah PONTHUS, Emilie CHOPIN, Sophie BLESSON, Bénédicte DEMEER, Patrick EDERY, Marine LEBRUN, Gaétan LESCA, Massimiliano ROSSI, Sophie SCHEIDECKER, Alain VERLOES, Damien SANLAVILLE, Julien COURCHET, Caroline SCHLUTH-BOLARD (STRASBOURG)	Belvédère
18:15	"Mercredi 02 f\u00e9vrier" Ajout à votre liste de favoris Suppression de votre liste de favoris A28 18:15 - 18:45 CONFERENCE INVITE Pascal MAYER - Breakthrough Prize Laureate (2022, Life Sciences) Modérateur : Sylvie ODENT (PU-PH Chef de service) (RENNES) 18:15 - 18:45 Du séquençage d’ADN de nouvelle génération aux traitements médicaux de nouvelle génération. Pascal MAYER (Président Directeur Scientifique) (Conférencier, Riom)	Grand Auditorium
18:45	"Mercredi 02 f\u00e9vrier" Ajout à votre liste de favoris Suppression de votre liste de favoris A29 18:45 - 19:30 ASSEMBLEE GENERALE DE LA FFGH	Grand Auditorium