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A43

11:30 - 12:30

CONFERENCE INVITE 03

Modérateur : Sylvie ODENT (PU-PH Chef de service) (RENNES)

11:30 - 12:30 Le travail en réseau à l’échelle européenne (voix des patients, ERN). Virginie BROS-FACER

Grand Auditorium

14:15

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A45

14:15 - 15:00

Table ronde PFMG2025/ PNMR3 et Plan Cancer
Interface Plan France Médecine Génomique 2025/ Plan Maladies rares 3 et Plan Cancer

Modérateur : Thierry GUERRIER (Paris)

Conférenciers : Philippe BERTA (Conférencier, Nimes), Anne Sophie LAPOINTE (cheffe de projet) (Conférencier, Paris), Frédérique NOWAK (Coordinatrice du PFMG2025) (Conférencier, Paris), Christel THAUVIN ROBINET (PU-PH) (Conférencier, DIJON)

Grand Auditorium

15:00

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C46

15:00 - 15:45

SESSIONS SIMULTANEES 15
Syndromes malformatifs

Modérateurs : Chloé QUÉLIN (PH Génétique) (Rennes), Aline VINCENT-DEVULDER (PHC) (Caen)

15:00 - 15:15 #28079 - SS079 Les variants de novo du gène TCF4 avec un mécanisme de gain de fonction sont responsables d'un nouveau syndrome malformatif sans déficience intellectuelle.

SS079 Les variants de novo du gène TCF4 avec un mécanisme de gain de fonction sont responsables d'un nouveau syndrome malformatif sans déficience intellectuelle.

Les variants perte de fonction du gene TCF4 sont responsables du syndrome de Pitt-Hopkins (PTHS), associant une déficience intellectuelle (DI), une bouche large, des traits du visage caractéristiques et une hyperventilation intermittente suivie d'apnée. Les variants faux-sens pathogènes sont principalement regroupés dans le domaine HLH C-terminal requis pour la dimérisation et la liaison à l'ADN. Des variants situées ailleurs sur la protéine peuvent être associées à une DI non syndromique légère. En utilisant le séquençage de l'exome, nous avons identifié des variants faux-sens de novo dans le gène TCF4 chez trois individus qui ne présentaient pas les caractéristiques typiques du PTHS. Les variants affectent des acides aminés ultra-conservés dans ou à proximité du domaine HLH C-terminal. Ces individus présentaient des caractéristiques phénotypiques sembables associant une dysmorphie cranio-faciale, des anomalies des membres et un retard de croissance sans DI. Les principales caractéristiques faciales comprennent une forme de crâne anormale, un front large, des sourcils clairsemés, un épicanthus, des narines antéversées, une columelle courte, une micrognathie, des oreilles basses avec une malformation du pavillon de l'oreille. Tous les individus ont une obstruction du canal lacrymal. Les malformations des membres comprennent une camptodactylie des doigts et des orteils, une clinodactylie du 5e doigt, une syndactylie et une hypo/dysplasie unguéale. Chez deux individus, un retard de croissance a nécessité un traitement par hormone de croissance. L'examen neurologique et le bilan psychométrique étaient normaux. Afin d'étudier in vivo le rôle des variants faux-sens de novo de TCF4, nous avons étudiés deux modèles animaux : Xenopus laevis et Danio rerio (poisson zèbre). Nous avons tout d'abord confirmé la conservation du profil d'expression génique de tcf4 dans le développement craniofacial du Xénope et du poisson zèbre. Les résultats préliminaires dans les embryons de Xénope et chez le poisson zèbre de type sauvage et dans les formes mutées de TCF4 indiquent un effet sur le développement du cartilage. En outre, nous avons effectué également des modélisations in silico, une étude de méthylation de l'ADN, des études d'immunoprécipitation de la chromatine ainsi que le séquençage d'ARNm dans des échantillons dérivés de patients.

Nous rapportons une nouvelle entité phénotypique, associée à des variants gain de fonction du gène TCF4, distinct du PTHS, avec dysmorphie faciale et des membres, retard de croissance et absence de DI. La description d'autres individus aidera à délimiter davantage la description phénotypique. La génération de données in silico, in vitro et de modèles in vivo pour les variants de TCF4 nous permettra de définir leur rôle au cours du développement et de générer une nouvelle plateforme pour les approches de criblage de médicaments.

Estelle COLIN (ANGERS), Miriam DE SARLO, Julien PACCAUD, David GENEVIÈVE, Daniel WEGNER, Marwan SHINAWI, Julian DELANNE, Frédéric TRAN MAU-THEM, Mariëlle ALDERS, Leonie MENKE, Sophie NAMBOT, Anne-Sophie DENOMMÉ-PICHON, Ange-Line BRUEL, Julien THEVENON, Jean-Baptiste RIVIÈRE, Aidin FOROUTAN, Haley MCCONKEY, Kerkhof JENNIFER, Martin CHEVARIN, Yannis DUFFOURD, Christophe PHILIPPE, Kimberly LEBLANC, Christel THAUVIN-ROBINET, Patrick BLACKBURN, The Solve-Rd Consortium THE SOLVE-RD CONSORTIUM, Bekim SADIKOVIC, Laurence FAIVRE, Michela ORI, Antonio VITOBELLO

15:15 - 15:30 #27900 - SS080 Nouveau phénotype cliniquement reconnaissable associé aux variants tronquants du gène FOSL2 : description d'une série internationale de 10 patients.

SS080 Nouveau phénotype cliniquement reconnaissable associé aux variants tronquants du gène FOSL2 : description d'une série internationale de 10 patients.

Nous décrivons une cohorte de 10 patients présentant des variants tronquants dans le dernier exon du gène FOSL2 et un phénotype similaire, grâce à une collaboration européenne.

Les patients rapportés présentent une aplasie du scalp, une dysplasie de l’émail dentaire, un trouble du neuro-développement de sévérité variable et un retard de croissance intra-utérin. Dans certains cas s’y associent une cataracte congénitale, une épilepsie et un trouble du spectre de l’autisme. Certains patients présentent des anomalies du système immunitaire à expression clinique ou biologique, impliquant la voie des lymphocytes B ou T, pour lesquelles des investigations immunitaires sont en cours. Les anomalies immunitaires ont déjà en partie été décrites chez la souris surexprimant le gène FOSL2.

FOSL2 est un gène membre de la famille Fos, et participe à la formation du complexe ubiquitaire AP1 impliqué dans de nombreuses fonctions cellulaires et dans certains processus inflammatoires.

Huit variants de novo, frameshift ou non-sens, tous dans le dernier exon du gène ont été mis en évidence par analyse d’exome. Deux sœurs partagent le même variant, faisant suspecter une mosaïque germinale.

Une analyse de l’ARNm par RT-qPCR a été réalisée afin de confirmer l’hypothèse principale d’un mécanisme d’échappement à la dégradation (NMD, Nonsense Mediated Decay) des ARNm porteurs de variations. Celle-ci met en évidence un taux égal d’ARNm mutés et sauvage chez ces patients, en faveur d’un effet dominant négatif de la protéine mutée sur le complexe AP1.

En conclusion, nous décrivons un syndrome cliniquement reconnaissable associant une aplasie du scalp, une dysplasie de l’émail dentaire et un trouble du neurodéveloppement à des variants non-sens ou frameshift dans le dernier exon du gène FOSL2. Des analyses complémentaires permettront de préciser les désordres immunitaires mis en évidence chez certains patients.

Auriane COSPAIN (Rennes), Guillaume JOURET, Blanca GENER, Bertrand ISIDOR, Carole BREWER, Wim WUYTS, Isabelle MEYTS, Leen MOENS, Selket DELAFONTAINE, Wayne Wing Keung LAM, Kris VAN DEN BOGAERT, Anneleen BOOGAERTS, Emmanuel SCALAIS, Thomas BESNARD, Benjamin COGNE, Wilfrid CARRE, Christèle DUBOURG, Marie FAOUCHER, Régis BOUVET, Erwan DUMONTET, Karin TARTE, Ana RIVERA-BARAHONA, Ricardo GÓMEZ-CARMONA, Víctor L. RUIZ-PÉREZ, Pablo LAPUNZINA, Luis A. PÉREZ JURADO, Sylvie ODENT, Koen DEVRIENDT, Laurent PASQUIER

15:30 - 15:45 #28817 - SS081 Séquençage d’exome en diagnostic prénatal pour syndrome malformatif : performance identique avant et après examen foetopathologique.

SS081 Séquençage d’exome en diagnostic prénatal pour syndrome malformatif : performance identique avant et après examen foetopathologique.

Introduction : Des anomalies congénitales isolées ou multiples surviennent dans 2 à 5 % des grossesses et sont la principale cause de décès périnatal (20 à 25 %). Leur diagnostic étiologique est l'un des plus grands défis en période anténatale. En France, le bilan génétique en routine s’appuie actuellement sur le caryotype standard et l’ACPA (Analyse Chromosomique par Puce à ADN), voire l’analyse de panels de gènes ciblés. Au cours des dernières années, plusieurs études rapportent la contribution du séquençage d’exome (ES) dans le diagnostic fœtal postmortem avec un rendement global d'environ 20-30 %, plus faible que pour d'autres indications postnatales. La réalisation de tests génétiques prénataux permet aux parents d'obtenir des informations supplémentaires sur la maladie et le pronostic, et peut influencer l'issue de la grossesse. Cependant, la mise en œuvre d’ES en pratique clinique au cours de la grossesse pourrait être limitée par plusieurs éléments, notamment l'interprétation des données d’ES basée sur un phénotype fœtal « partiel », en l’absence des données autopsiques. Cette étude a pour objectif de comparer, à partir d’une même cohorte fœtale de syndromes polymalformatifs, les performances de l’ES en cours de grossesse, analysé uniquement sur les données anténatales, et de l’ES analysé avec les informations issues de l’examen foetopathologique.

Méthode : Nous avons conduit une étude rétrospective sur les données de l’étude FOETEX (cohorte de 95 fœtus avec syndrome malformatif et ACPA normale, étudiés par ES après examen foeatopathologique). Nous avons ré-analysé, en aveugle, les données d’ES des 95 fœtus en utilisant uniquement les données phénotypiques prénatales. Nous avons également évalué son utilité clinique et son impact sur la prise en charge périnatale

Résultats : Le diagnostic génétique a été retrouvé chez 24 fœtus, avec une concordance étiologique de 100% entre l’ES analysé en utilisant uniquement les données phénotypiques prénatales et l’ES analysé après examen foeatopathologique, aussi bien en solo qu’en trio. L’intégration des données d’ES aurait modifié certains éléments du pronostic fœtal dans 14/24 cas (58%). Le lieu de naissance et la prise en charge périnatale elle-même auraient été modifiés chez 4/24 fœtus (16%).

Conclusion : Malgré des données phénotypiques limitées, l’ES s’avère un outil très performant en diagnostic prénatal, qui permet d’améliorer l'évaluation du pronostic fœtal, le conseil génétique et d’aboutir à une médecine fœtale personnalisée. Même si l’examen foetopathologique n’a pas permis de modifier le taux diagnostique, il peut s’avérer utile pour optimiser le phénotypage réverse.

Nicolas BOURGON (PARIS), Mathilde LEFEBVRE, Ange-Line BRUEL, Fréderic TRAN MAU-THEM, Sébastien MOUTTON, Arthur SORLIN, Aurore GARDE, Julian DELANNE, Yannis DUFFOURD, Christophe PHILIPPE, Antonio VITOBELLO, Laurence FAIVRE, Christel THAUVIN-ROBINET

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E46

15:00 - 15:45

SESSIONS SIMULTANEES 17
Génétique tumorale

Modérateurs : Alexandre HARLE (Nancy), Alexandra LESPAGNOL (Docteur es science (PhD)) (Rennes)

15:00 - 15:15 #27946 - SS085 Développement d’un score d’instabilité génomique de tumeurs ovariennes à partir d’un panel restreint de gènes.

SS085 Développement d’un score d’instabilité génomique de tumeurs ovariennes à partir d’un panel restreint de gènes.

Les cancers séreux de haut grade de l’ovaire présentant un système de réparation de l’ADN par recombinaison homologue déficient (HRD) sont sensibles à l’association de bévacizumab et olaparib, un inhibiteur de PARP, en traitement de maintenance. Le statut HRD est identifiable grâce aux cicatrices mutationnelles présentes dans le génome tumoral. Cependant, à ce jour, seule la méthode mise au point par la société commerciale Myriad Genetics (MG) a été cliniquement validée pour identifier le statut HRD. Aussi, nous avons développé une méthode compatible avec l’activité de routine d’un laboratoire de biologie moléculaire pour identifier ce statut HRD. Notre méthode repose sur le calcul d’un score basé sur le nombre de ces cicatrices, à savoir les cassures chromosomiques, les duplications et délétions génomiques et le déséquilibre allélique des polymorphismes. Les données de séquençage à haut débit d’un panel restreint de 127 gènes sont utilisées pour le calcul de ce score. Actuellement, nous disposons de 95 tumeurs ovariennes pour lesquelles le statut HRD a préalablement été déterminé par MG. Notre score a obtenu une concordance de 87.37 % par rapport au statut établi par MG avec une sensibilité de 97.56 %, et un seul faux négatif pour 41 tumeurs HRD. Parmi les 95 tumeurs, 16 tumeurs ont été séquencées par un autre laboratoire avec le même panel de gènes et notre score a obtenu une concordance de 93.75 % avec le statut HRD établi par MG. En conclusion notre score a montré une corrélation significative avec les données de MG, confirmée sur des données issues de différentes plateformes. Ainsi, notre méthode est suffisamment robuste pour pouvoir être déployée dans d’autres laboratoires de biologie moléculaire.

Raphaël LEMAN (Caen), Nicolas GOARDON, Etienne MULLER, Imene CHENTLI, Aurore TRANCHANT, Laurent CASTERA, Alain MOREL, Florence COULET, Dominique VAUR

15:15 - 15:30 #28288 - SS086 Projet CHEWIE: Evaluation d'une stratégie d'analyse de biomarqueurs sur biopsies liquides par NGS dans des rhabdomyosarcomes pédiatriques.

SS086 Projet CHEWIE: Evaluation d'une stratégie d'analyse de biomarqueurs sur biopsies liquides par NGS dans des rhabdomyosarcomes pédiatriques.

Au cours des dernières années, la médecine de précision en oncologie pédiatrique n’a eu de cesse de se développer au travers de plusieurs essais cliniques comme MAPPYACTS. Aujourd’hui, les nouvelles technologies de génomique telles que le séquençage haut débit permettent en effet d’établir les profils génomiques et transcriptomiques intégrés de haute résolution de chaque tumeur et ainsi d’identifier des marqueurs moléculaires ciblables permettant d’adapter la stratégie thérapeutique.

Le projet CHEWIE s’intéresse plus particulièrement aux rhabdomyosarcomes (RMS) pédiatriques, sarcomes des tissus mous les plus fréquents chez les enfants et les jeunes adultes. Deux sous types majoritaires se distinguent, le sous type embryonnaire, au pronostic favorable ou intermédiaire, et le sous type alvéolaire dont le pronostic est plus sombre, et se caractérisant entre autres par la présence d’un transcrit de fusion. Le taux de survie de certaines de ces tumeurs réfractaires ou métastatiques est inférieur à 50% après les traitements conventionnels.

Afin de suivre l’évolution du profil moléculaire de ces RMS entre le diagnostic et la rechute, la carte d’identité moléculaire de 28 couples de tumeurs a été réalisée par l’analyse intégrée de leur exome (WES) et transcriptome (RNAseq). L’ADN circulant (ctDNA) issu de biopsies liquides avant, pendant, et après traitement, a été étudié par shallow sequencing (génome faible couverture) et par séquençage à haute profondeur d’un panel NGS dédié. Ce panel cible la fusion des gènes PAX3 et FOXO1 ainsi que les mutations (SNVs : Single Nucleotide Variant) des gènes les plus souvent impliqués dans le développement de ces tumeurs.

L’analyse globale de la série a permis d’identifier des altérations fréquentes dans les RMS (TP53, BCOR, NF1). Certaines sont spécifiques du sous-groupe alvéolaire comme la fusion PAX3-FOXO1 et l’amplification focale des oncogènes CDK4 et MYCN et d’autres du sous-groupe embryonnaire comme les oncogènes de la voie RAS (NRAS, KRAS, HRAS).

Selon les patients, l’évolution reste très hétérogène entre le diagnostic et la rechute.

Les ctDNA de 17 patients ont pu être analysés par :

- Shallow sequencing : établissement des profils CNV (variation du nombre de copie) et la détection de fusion lorsqu‘elle était présente.

- Panel Chewie : mise en évidence des SNVs et fusion.

Les résultats sont en cours de traitement afin de mettre en évidence des altérations moléculaires (fusion ou SNVs) qui serviront de biomarqueurs de suivi et/ou prédictif de la rechute.

Les premiers résultats de cette étude preuve de concept associant ces deux techniques sur des biopsies liquides, sont prometteurs. L’utilisation de ces prélèvements sanguins en routine pourrait faire évoluer les pratiques et la prise en charge de nos petits patients, d’autant s’ils permettent l’identification de cibles thérapeutiques.

Stelly BALLET (PARIS), Marie-Sophie MERLIN, Victor RENAULT, Camille BENOIST, Eleonore FROUIN, Gudrun SCHLEIERMACHER, Olivier DELATTRE, Daniel ORBACH, Gaelle PIERRON

15:30 - 15:45 #28493 - SS087 Implication de la biopsie liquide dans la découverte incidente d’anomalie constitutionnelle associée à la prédisposition au cancer.

SS087 Implication de la biopsie liquide dans la découverte incidente d’anomalie constitutionnelle associée à la prédisposition au cancer.

INTRODUCTION : Un nombre croissant de biopsies liquides sont réalisées en oncologie car elles se révèlent moins invasives, moins douloureuses et plus facile à mettre en œuvre que les biopsies tissulaires. Elles permettent d’étudier l’ADN tumoral circulant et apportent une aide à la fois diagnostique et thérapeutique en offrant une meilleure vision de l’hétérogénéité tumorale et un suivi de la maladie, notamment la détection précoce des rechutes ou des résistances. Les techniques utilisent de plus en plus des panels de gènes en NGS. Cette extension des analyses NGS entraînent inévitablement la découverte de variants constitutionnels. L’objectif de cette étude est, dans un premier temps, d’évaluer la proportion de mutation potentiellement constitutionnelles identifiées chez 801 patients avec un cancer métastatique avancé ayant bénéficiés d’une biopsie liquide pour analyse tumorale sur le panel FoundationOne Liquid CDx® (Roche) entre mai et aout 2021 dans le cadre des protocoles de médecine personnalisée de Gustave Roussy. Parmi les de 324 gènes analysés par ce panel, nous avons étudiés les mutations potentiellement constitutionnelles dans 26 gènes reconnus d’intérêt clinique majeur (ESMO 2019). Les critères d’inclusions comprenaient les fréquences alléliques des variants identifiés et/ou âge au diagnostic.

RESULTAT : L’ADN circulant a été étudié chez des patients avec 43 types de tumeurs différentes dont le poumon (20,6%), la prostate (14,7%), le sein (10%) et le côlon (7%). Une anomalie potentiellement constitutionnelle, sur les critères définis, a été identifiée chez 45 patients soit 1 cas sur 18. Pour 20 patients, le variant était déjà connu. Les 25 autres patients ont été orientés vers une consultation d’oncogénétique pour confirmer le caractère constitutionnel du variant et déterminer la prise en charge selon son actionnabilité. De plus, pour 12 patients, aucun lien n’est établi à ce jour entre cette découverte et la pathologie prise en charge.

DISCUSSION / CONCLUSION : Cette étude a donc permis de montrer que l’analyse sur ADN circulant en panel élargi entraînaient la détection de variant constitutionnel dans plus de 5% des cas. Nous avons restreint, dans un premier temps, notre analyse aux 26 gènes recommandés par l’ESMO en 2019, à l’exception du gène BRIP1, exclu en raison de l’absence de recommandation du groupe Génétique et Cancer (GGC) actuellement. Cette étude d’impact sera étendue à d’autres gènes actionnables comme CDH1, MEN1, CDKN2A, PTEN ou POLD1. Enfin, la diffusion de l’ADN circulant pose plusieurs questions: comment articuler cette approche avec la démarche habituelle d’évaluation de prédisposition au cancer, quelles sont les contraintes légales en termes d’information et de consentement, quels sont les gènes nécessitant une orientation en consultation de génétique, et quelle est la pertinence d’un criblage négatif sur l’ADN circulant.

Alice CHABERT (Villejuif), Hela SASSI, Damien VASSEUR, Nathalie AUGER, Ludovic LACROIX, Olivier CARON, Veronica GOLDBARG, Antoine ITALIANO, Etienne ROULEAU

Carré

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D46

15:00 - 15:45

SESSIONS SIMULTANEES 16
Autisme; Maladie des organes sensoriels

Modérateurs : Bertrand CHESNEAU (Assistant Hospitalo-universitaire) (Toulouse), Alinoë LAVILLAUREIX (PHU) (Rennes)

15:00 - 15:15 #27699 - SS082 Les variations dominantes du gènes ITSN1 causent des troubles du neurodéveloppement avec troubles du spectre autistique.

SS082 Les variations dominantes du gènes ITSN1 causent des troubles du neurodéveloppement avec troubles du spectre autistique.

Le gène ITSN1 code pour une protéine impliquées dans le développement cérébral et plus particulièrement dans le développement des dendrites, dans la migration neuronale, la plasticité cérébrale, et le recyclage des vésicules synaptiques. Plus récemment un rôle dans la mémoire et l’apprentissage a été associé au gène ITSN1. Dans cette étude, nous décrivons des variations faux-sens et tronquantes de novo ou hérités du gène ITSN1 impliqués dans les troubles du neurodéveloppement chez 8 patients. Une review de la littérature scientifique identifie également 4 patients additionnels issus de projet de méta-analyses.

Au total, nous avons mis en évidence 3/12 variations faux-sens dans le gène ITSN1 sans effet prédit sur l’épissage. Ces faux-sens sont localisés en C-terminal dans une région particulièrement contrainte aux faux-sens. Les scores de prédiction sont en faveur du caractère pathogène de ces variations et la base de données GnomAD rapporte une faible tolérance aux faux-sens pour ce gène (misZ-score=3.61). D’autre part, 9/12 variations à l’origine de l’apparition d’un codon stop prématuré ont été identifiés. Ces variations tronquantes sont localisées dans la première moitié du gène. Comme pour les faux-sens, ITSN1 semble également intolérant à la perte de fonction avec une pLI (probability of loss-of-function intolerance) égale à 1.

L’ensemble des patients présentent des troubles neurologiques incluant la déficience intellectuelle ou le retard global de développement (8/8) et des troubles du spectre autistique (10/11). Une épilepsie est notée chez 2/8 patients. Tous les patients présentent également un retard de langage et/ou des troubles du langage (8/8), dont 3 ont présenté une régression à des âges différents. La majorité des patients montrent des troubles sévères du comportement ou psychiatriques. Très peu voir pas d’éléments dysmorphiques ont été observés dans la cohorte.

Avec cette étude, nous suggérons que le gène ITSN1 est impliqué dans les troubles du spectre autistique associés à d’autres troubles de neurodéveloppement de sévérité variable, confirmant l’hypothèse que ITS1 joue un rôle important dans le développement cérébral.

Ange-Line BRUEL (DIJON), Antonio VITOBELLO, Thiffault ISABELLE, Linda MANWARING, Marcia WILLING, Pankaj AGRAWAL, Allan BAYAT, Thomas KITZLER, Catherine BROWSTEIN, Casie GENETTI, Joseph GONZALEZ-HEYDRICH, Parul JAYAKAR, Jacob ZYSKIND, Zehua ZHU, Clemence VACHET, Gena WILSON, Brianna PRUNISKI, Anne-Marie GOYETTE, Yannis DUFFOURD, Christel THAUVIN-ROBINET, Laurence FAIVRE

15:15 - 15:30 #28137 - SS083 L'étude PARIS : une ressource pour identifier des sous-groupes de personnes autistes en intégrant des données cliniques, d'imagerie cérébrale/EEG et génétiques.

SS083 L'étude PARIS : une ressource pour identifier des sous-groupes de personnes autistes en intégrant des données cliniques, d'imagerie cérébrale/EEG et génétiques.

L'autisme se caractérise par des déficits d’interaction sociale, des intérêts restreints et des stéréotypies. L’observation des individus avec autisme montre une grande hétérogénéité clinique et un large spectre de sévérité. Pour mieux appréhender cette hétérogénéité, notre équipe multidisciplinaire composée de cliniciens, de psychologues, de neuroscientifiques et de généticiens a collecté et analysé un vaste ensemble de données cliniques, cérébrales et génétiques sur un large groupe de patients autistes collectés par le biais de la cohorte PARIS. Cette ressource peut être utilisée pour identifier de nouvelles voies et mécanismes génétiques de l'autisme, mais aussi pour développer une nouvelle classification des patients autistes présentant des phénotypes et/ou des mutations causales similaires.

La cohorte PARIS est constituée d'une sous-cohorte de 1818 individus avec des données phénotypiques fines incluant 370 témoins et 438 familles avec autisme. Un génotypage haut-débit par puce à ADN et un séquençage de génome entier Illumina a été réalisé pour 1367 individus de la cohorte PARIS (177 témoins et 362 familles avec autisme). Au niveau clinique, des échelles et des algorithmes standardisés ont été utilisés pour mesurer l’autisme, le quotient intellectuel, les troubles obsessionnelles compulsifs etc... Au niveau cérébral, nous avons collecté des données d'imagerie par résonance magnétique (IRM) (n=380) et d'électroencéphalographie (EEG) (n=160). Les données d’imagerie comprennent des données d’IRM anatomiques et fonctionnelles. Notre protocole EEG comprend des états de repos et des tâches classiques pour l'activité induite.

A partir des données de séquençages, nous avons déjà identifié 574 mutations de novo chez 208 familles. Des variations altérant des gènes associés aux troubles du neurodéveloppement seront présentées. Les analyses de variations rares héritées (tests de « burden ») et la contribution des variations communes (notamment le calcul des scores polygéniques) sont en cours d’analyse et complèteront le « profiling » des familles avec autisme. A partir des profils génétiques, EEG et IRM, un « clustering » des patients et des corrélations génotypes phénotypes seront réalisées.

ll est nécessaire que la recherche sur des traits complexes tels que l'autisme ait accès à un vaste ensemble de données avec des profils cliniques, cérébraux et génétiques approfondis. L’étude PARIS a évolué pour s’aligner sur d'autres projet tels que EU-AIMS/AIMS2-trials, la collection Simons Simplex, les projets SPARK et MSSNG. Ces projets collaboratifs doivent être étendues à des projets supplémentaires axés sur les troubles neurodéveloppementaux (un phénotype plus large) tels que l'épilepsie, la déficience intellectuelle afin d'identifier les facteurs communs et spécifiques associés à ces conditions complexes.

Claire LEBLOND (PARIS), Freddy CLIQUET, Aline VITRAC, Alexandre MATHIEU, Simon MALESYS, Thomas ROLLAND, Aline LEFEBVRE, Guillaume DUMAS, Clara MOREAU, Anita BEGGIATO, Nicolas TRAUT, Roberto TORO, Nathalie LEMIERE, Anna MARUANI, Frederique AMSELLEM, Anne BOLAND, Jean-François DELEUZE, Marion LEBOYER, Richard DELORME, Thomas BOURGERON

15:30 - 15:45 #27884 - SS084 DCT, un nouveau gène d'albinisme permettant d'appréhender la composante développementale de la pathologie rétinienne.

SS084 DCT, un nouveau gène d'albinisme permettant d'appréhender la composante développementale de la pathologie rétinienne.

L’albinisme est la plus fréquente des hypopigmentations généralisées héréditaires, avec une prévalence d'environ 1/17000. Au contraire du phénotype cutanéo-phanérien, l’atteinte ophtalmologique est systématique avec des caractéristiques majeures typiques : hypopigmentation rétinienne et irienne, hypoplasie fovéolaire, décussation des fibres ipsilatérales du nerf optique, nystagmus et strabisme, concourant chez la majorité des patients à un handicap visuel sévère.

Nous avons récemment identifié un nouveau gène d’albinisme oculo-cutané chez deux patients diagnostiqués sur des critères essentiellement ophtalmologiques. Il s’agit du gène DCT/TYRP2. Il définit le 8^ème type d’albinisme oculo-cutané que nous avons nommé OCA8 (Pennamen et al. 2021*). DCT/TYRP2 code pour une dopachrome tautomérase homologue de la tyrosinase et agit en aval de cette dernière sur la voie de mélanogenèse.

Nous avons créé des lignées de souris modèles pour OCA8 chez lesquelles nous observons une hypopigmentation significative et spécifique de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) au cours de l'embryogenèse et chez l'adulte.

La lignée Dct^-/- nous permet d’aborder la question majeure du lien moléculaire entre hypopigmentation de l’EPR et anomalies développementales de la rétine : comment la neurogenèse rétinienne est-elle régulée par l’EPR ? La L-DOPA est-elle le ou l'un des facteurs limitants chez les individus atteints d’albinisme? La réponse à cette question est attendue dans une perspective de traitement. En effet, la L-DOPA est la molécule pressentie à ce jour pour thérapie périnatale des nouveaux-nés atteints d’albinisme quel que soit le type. Or, dans le cas d'OCA8, il est probable que la production de L-DOPA ne soit pas affectée, DCT agissant en aval de la L-DOPA sur la voie de biosynthèse des pigments. Quels sont les régulateurs spécifiquement impliqués dans la distribution des cônes et des bâtonnets, la maturation de la fovéa et la projection des nerfs optiques, qui seraient dès lors responsables des anomalies rétiniennes communes à l'ensemble des patients atteints d’albinisme?

La caractérisation phénotypique de la lignée Dct^-/- implique plusieurs approches méthodologiques: dosage des intermédiaires dont la L-DOPA, par HPLC ou par SSNMR (solid-state nuclear magnetic resonance), immunocytochimie sur EPR monté à plat, SBF-SEM (Serial block-face scanning electron microscopy), marquage des trajets des nerfs optiques. L'interprétation des résultats est réalisée en comparaison avec la lignée de référence C57BL/6J ainsi qu'une lignée Tyr^-/-. Les premiers résultats mettent en évidence des différences de phénotypes développementaux entre Dct^-/- et Tyr^-/-. La dissection fine de ces mécanismes doit, d’une part contribuer à la conception de nouvelles stratégies thérapeutiques, et, d’autre part nous permettre de mieux comprendre certains des mécanismes de neurogenèse qui contribuent à la différenciation d'une rétine fonctionnelle.

* https://doi.org/10.1038/s41436-020-00997-8

Sophie JAVERZAT (BORDEAUX), Angèle TINGAUD-SEQUEIRA, Ivet GAZOVA, Vincent MICHAUD, Eulalie LASSEAUX, Perrine PENNAMEN, Matthieu ROBERT, Benoît PINSON, Etienne GONTIER, Antoine LOQUET, Ian J. JACKSON, Benoît ARVEILER

Nef

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B46

15:00 - 15:45

SESSIONS SIMULTANEES 14
Maladies cardio-vasculaires

Modérateurs : Karine NGUYEN (MCU-PH génétique médicale) (MARSEILLE), Caroline ROORYCK THAMBO (PU-PH) (Bordeaux)

15:00 - 15:15 #28150 - SS076 Genome-wide association analyses identify novel Brugada syndrome risk loci and highlight a new mechanism of sodium channel regulation in disease susceptibility.

SS076 Genome-wide association analyses identify novel Brugada syndrome risk loci and highlight a new mechanism of sodium channel regulation in disease susceptibility.

Brugada syndrome is a cardiac arrhythmia disorder associated with sudden death in young adults. The disorder was initially described as a monogenic primary cardiac electrical disease. However, with the exception of SCN5A, encoding the cardiac sodium channel NaV1.5, susceptibility genes remain largely unknown. Furthermore SCN5A mutations are associated with low penetrance. Based on a previous GWAS conducted on 312 BrS patients and the discovery of the unexpected strong effect of 3 common variants, we proposed that the BrS may comprise a more complex inheritance model. The aim of our study was to uncover additional genetic loci that modulate susceptibility to BrS, to characterize further the BrS genetic architecture and to uncover new molecular mechanisms. Here we performed a genome-wide association meta-analysis comprising 2,820 unrelated cases with Brugada syndrome and 10,001 controls and identified 21 association signals at 12 loci (10 novel). SNP-heritability estimates indicate a strong polygenic influence. Polygenic risk score analyses based on the 21 susceptibility variants demonstrate varying cumulative contribution of common risk alleles among different patient sub-groups, as well as genetic associations with cardiac electrical traits and disorders in the general population. The predominance of cardiac transcription factor loci indicates that transcriptional regulation is a key feature of Brugada syndrome pathogenesis. Furthermore, functional studies conducted on MAPRE2, encoding the microtubule plus-end-binding protein EB2, point to microtubule-related trafficking effects on NaV1.5 expression as a novel underlying molecular mechanism. Taken together, these findings broaden our understanding of the genetic architecture of Brugada syndrome and provide new insights into its molecular underpinnings.

Julien BARC (Nantes), Rafik TADROS, Charlotte GLINGE, David CHIANG, Mariam JOUNI, Floriane SIMONET, Sean JURGENS, Manon BAUDIC, Consortium INTERNATIONAL BRUGADA, Calum MACRAE, Paul BURRIGDE, Christian DINA, Vincent PROBST, Arthur WILDE, Jean-Jacques SCHOTT, Richard REDON, Connie BEZZINA

15:15 - 15:30 #28196 - SS077 Exploration du spectre mutationnel somatique des malformations artérioveineuses superficielles et corrélation génotype-phénotype.

SS077 Exploration du spectre mutationnel somatique des malformations artérioveineuses superficielles et corrélation génotype-phénotype.

Les malformations artério-veineuses (MAV) sont des anomalies vasculaires congénitales rares caractérisées par une communication directe entre les artères et les veines. La plupart des MAV se forment dans le cerveau, mais elles peuvent également être superficielles et se produire n'importe où dans le corps, avec une prédilection pour la tête et le cou. Les manifestations cliniques apparaissent principalement à l'adolescence ou au début de l'âge adulte. Elles sont variables allant de déformations cutanées, hémorragies, nécrose jusqu’à parfois des atteintes plus graves comme l’insuffisance cardiaque ou le décès. Le traitement est difficile et nécessite une embolisation et/ou une résection chirurgicale et une récidive n’est pas rare. La majorité des MAV superficielles sont sporadiques et des études récentes ont montrées que des variants somatiques dans les gènes de la voie de signalisation RAS/MAPK pouvaient être à l’origine de ces malformations.

Nous avons caractérisé le profil moléculaire génétique somatique d’une cohorte de 23 patients atteints de MAV superficielles dans le but de déterminer les anomalies génétiques présentes et de corréler ces informations avec le phénotype des patients.

Nous avons réalisé une analyse NGS ciblée sur du tissu congelé provenant patients traités chirurgicalement, en utilisant un panel de gènes incluant des gènes connus dans les maladies vasculaires et des gènes connus en oncologie moléculaire. Nous avons identifié un variant somatique pathogène dans 17 des 23 échantillons (73.9%), majoritairement dans les gènes MAP2K1 (n=7) et KRAS (n=6). Des variants pathogènes ont également été identifiés dans les gènes BRAF (n=2) et RASA1 (n=2). Nous avons montré que les variants KRAS sont statistiquement associés à des MAV étendues, localisées au niveau de la face, d’un stade clinique sévère et pour lesquelles une récidive après résection chirurgicale est fréquemment observée alors que les variants MAP2K1 sont associés à des MAV limitée, localisée au niveau de la lèvre, d’un stade clinique moins sévère.

Notre étude met en évidence une prévalence élevée de variants somatiques pathogènes dans les MAV superficielles, principalement dans les gènes MAP2K1 et KRAS. De plus notre étude met en évidence une corrélation statistique entre le genotype et la sévérité clinique des MAV. Les variants identifiés sont connus dans les tumeurs malignes et il existe des molécules ciblant ces voies de signalisation, déjà utilisées dans les traitements anti-cancéreux. L'identification de ces anomalies génétiques conduit donc à envisager de nouvelles options thérapeutiques pour améliorer la prise en charge des patients atteints de MAV superficielles.

Mélanie EYRIES, Franck EL SISSY (Paris), Michel WASSEF, Benoit FAUCON, Didier SALVAN, Sophie NADAUD, Florence COULET, Homa ADLE-BIASSETTE, Anne LEROY, Florent SOUBRIER, Annouck BISDORFF

15:30 - 15:45 #28620 - SS078 Les variants bi-alléliques d’IPO8 entrainent une dysplasie du tissu conjonctif avec anomalies cardiovasculaires, squelettiques et une dérégulation immunitaire.

SS078 Les variants bi-alléliques d’IPO8 entrainent une dysplasie du tissu conjonctif avec anomalies cardiovasculaires, squelettiques et une dérégulation immunitaire.

Les dysplasies du tissu conjonctif, comme le syndrome de Marfan et les syndromes apparentés, forment un groupe de pathologies touchant à des degrés variables les organes majoritairement constitués de tissu conjonctif en particulier les vaisseaux, le squelette et les tendons.

Le syndrome de Marfan est, par exemple, caractérisé par la survenue d’anévrysmes de l’aorte associés à des anomalies sévères de l’œil et du squelette. On retrouve des symptômes similaires dans les syndromes de Loeys-Dietz et de Shprintzen-Goldberg.

Ces maladies génétiques se transmettent sur le mode autosomique dominant et sont toutes associées à une dérégulation de la voie de signalisation du TGF-béta une cytokine contrôlant la prolifération et la différenciation cellulaires et ayant un rôle dans la modulation de la réponse immunitaire.

Nous décrivons ici une dysplasie conjonctive sévère consécutive à des variants bi-alléliques d’IPO8 et montrons grâce à un modèle de poisson zèbre l’implication de ce gène dans la voie du TGF-béta.

Une collaboration internationale regroupant 47 chercheurs de 8 pays a permis d’identifier 12 individus, issus de 9 familles non-apparentées porteuses de mutations bialléliques (homozygote ou hétérozygote composite) d’IPO8.

Le modèle de poisson zèbre KO pour ipo8 a été établi par CRISPR/Cas9. Son système vasculaire a été évalué macroscopiquement et les gènes de la voie du TGF-béta ont été étudiés par une combinaison de techniques (RNA-seq, immuno-histochimie).

Les patients de la cohorte présentent une atteinte cardiovasculaire (malformation du septum interventriculaire, dilatation de l’aorte et tortuosité artérielle), une hyperlaxité articulaire, une scoliose et une dérégulation du système immunitaire. D’autres signes inhabituels dans les dysplasies du tissu conjonctif, tels que la déficience intellectuelle ou des malformations rénales sont par ailleurs retrouvés dans une fraction des individus atteints.

Le modèle de poisson zèbre présente une dérégulation de la voie TGF-béta entraînant des anomalies cardiovasculaires et squelettiques très proches de celles constatés chez l’homme.

Ce gène code pour l’importine 8, principalement connue pour son rôle dans le transport des microARNs du cytoplasme vers le noyau par l’intermédiaire de la protéine Argonaute 2.

Cette étude montre l’implication d’IPO8 dans la régulation de la voie de signalisation du TGF-béta et que les signes présents dans la cohorte chevauchent partiellement ceux décrits dans les autres dysplasies du tissu-conjonctif.

Alban ZIEGLER (Angers), Rémi DUCLAUX-LORAS, Céline REVENU, Dominique BONNEAU, Nadine CERF BENSUSSAN, Marianna PARLATO, Filippo DEL BENE

Belvédère

"Vendredi 04 f\u00e9vrier"

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A46

15:00 - 15:45

SESSIONS SIMULTANEES 13
Epidémiologie génétique, génétique des populations, maladies complexes

Modérateurs : Anthony HERZIG (Post-Doctorant) (Brest), Paul ROLLIER (Assistant Hospitalo-Universitaire) (Rennes)

15:00 - 15:15 #28023 - SS073 Estimation à partir de données familiales de la pénétrance de la maladie d'Alzheimer chez les porteurs de variants perte de fonction du gène SORL1, ajustée sur le génotype APOE, suggérant un déterminisme di-génique.

SS073 Estimation à partir de données familiales de la pénétrance de la maladie d'Alzheimer chez les porteurs de variants perte de fonction du gène SORL1, ajustée sur le génotype APOE, suggérant un déterminisme di-génique.

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie complexe pour laquelle l'allèle E4 du gène APOE est le principal facteur de risque (fréquence allélique ~14%, Odds Ratio (OR)=3,4 et 14, pour les porteurs hétérozygotes et homozygotes, respectivement). Récemment, des variants rares entraînant une perte de fonction du gène SORL1 (SORL1-LoF) ont été associés à un risque élevé de développer la MA (OR > 7), avec un risque fort parmi les malades jeunes (début ≤65 ans). L'estimation de la pénétrance liée à l'âge des variants SORL1-LoF est essentielle afin d’améliorer le conseil génétique et envisager des essais thérapeutiques préventifs. Cependant, la rareté de ces variants et leur co-occurrence avec APOE-E4 rendent difficile l’estimation de la pénétrance. 

Nous avons développé une méthode basée sur des données familiales pour estimer la pénétrance de la MA chez les porteurs d’un variant SORL1-LoF ajustée sur APOE-E4. Notre modèle de survie combine : (i) une estimation du risque de base pour les non porteurs de variant SORL1-LoF, stratifié par APOE-E4 et obtenue à partir d’une large cohorte publiée précédemment (Rotterdam study) (ii) un effet additif des variants SORL1-LoF estimé à partir des données familiales incluant 27 familles (334 individus) dont le cas index est porteur d’un variant SORL1-LoF (variant tronquant ou faux sens avec preuve in vitro de perte de fonction) et atteint de MA ≤75 ans. Afin de tenir compte des génotypes manquants, nous avons intégré notre modèle dans un algorithme espérance-maximisation (EM). Pour corriger le biais de sélection, le cas index n’a pas été inclus dans le calcul de la pénétrance. Les intervalles de confiance ont été calculés par bootstrap. 

Nous proposons des courbes de pénétrance associées aux variants SORL1-LoF au niveau di-génique. Parmi les porteurs d’un variant SORL1-LoF, nous estimons que seuls les porteurs homozygotes d’APOE-E4 atteignent une pénétrance complète de la MA dès l'âge de 70 ans, tandis que la pénétrance est de respectivement 56% [40%-72%] et 37% [26%-51%] chez les porteurs hétérozygote d’APOE-E4 et chez les non porteurs d’APOE-E4. La pénétrance atteint 100% chez les porteurs hétérozygotes d’APOE-E4 à l’âge de 80 ans, et plus tard pour les non porteurs d’APOE-E4. Nous avons confronté ces estimations à la distribution des âges des porteurs de variants SORL1-LoF détectés par des données de séquençage (exomes/génomes) de 13,007 cas et 10,182 contrôles, en fonction de leur génotype APOE. L’âge de début des cas et l’âge des contrôles étaient pleinement compatibles avec nos estimations.

Nous concluons que le conseil génétique des variants SORL1-LoF, qui ont d’abord été décrits dans des familles potentiellement autosomiques dominantes, devrait tenir compte du génotype APOE.

Notre méthode pourrait être appliquée à d'autres maladies pour lesquelles des estimations de pénétrance sont nécessaires afin d’améliorer le conseil génétique et la prise en charge des porteurs de tels variants.

Catherine SCHRAMM (ROUEN), Camille CHARBONNIER, Aline ZARÉA, Morgane LACOUR, David WALLON, Collaborators CNRMAJ, Anne BOLAND, Jean-François DELEUZE, Robert OLASO, Consortium ADES, Flora ALARCON, Dominique CAMPION, Grégory NUEL, Gaël NICOLAS

15:15 - 15:30 #27708 - SS074 L’impact de la variabilité du nombre de copies sur les traits complexes.

SS074 L’impact de la variabilité du nombre de copies sur les traits complexes.

La variabilité du nombre de copies (CNVs) est associée avec plusieurs syndromes génomiques, mais son impact sur les traits complexes dans la population générale reste peu étudié. Pour estimer cet effet, nous avons déterminé les CNVs dans le génome de 331’522 Britanniques caucasiens non-apparentés et effectué des études GWASs entre le nombre de copies et 57 traits continus. Cette approche a révélé 131 signaux indépendants. Nos résultats non seulement récapitulent des associations connues comme celles entre la région 16p11.2 et le poids, mais ils mettent en lumière l’extrême pléiotropie de certains CNVs récurrents. Par exemple, 26 et 16 traits sont associés avec le nombre de copies en 16p11.2-BP4-BP5 et 22q11.21, respectivement. Quarante associations (31%) corroborent des associations GWAS déjà rapportées. Par exemple, la délétion de PDZK1, un transporteur de l’urate, diminue les niveaux d’urate (b_del= -48.3 µmol/L, p = 5.8e-13), avec un effet 2.6-fois plus fort chez les hommes (p_diff= 2.1e-3). Plusieurs associations sont trouvées dans des régions précédemment associées à des maladies rares, suggérant une expressivité variable, et un large impact de ces loci également sur la population générale. La délétion hétérozygote de la région qui code pour le transporteur hépatique OATP1B1/3 est associé avec un taux augmenté de bilirubine (b_del= 3.1 µmol/L, p = 2.2e-13), alors que les porteurs homozygotes sont malades du syndrome de Rotor caractérisé par une sévère hyperbilirubinémie. Notre approche découvre également de nouvelles fonctions: le nombre de copies de l’intervalle comprenant MARF1, un gène essentiel à l’oogenèse murine, corrèle négativement avec l’âge à la ménarche (b_mirror= -0.6 ans, p = 8.5e-15) et à la ménopause (b_dup= -1.8 ans, p = 1.7e-6), ce qui suggère un conservation de la fonction de ce gène.

Nous avons également estimé le fardeau génétique que représentent les CNVs. Nous avons trouvé que la somme des CNVs (taille/nombre de gènes) d’un individu impactait négativement 35 des 57 traits mesurés. Elle était associée à une augmentation de l’adiposité et des marqueurs de dommages au foie/reins et à une diminution de l’intelligence et des capacités physiques. Trente traits restaient associés même après correction pour l’impact des CNVs significativement associés, ce qui est compatible avec un modèle polygènique et suggère la présence d’autres associations qui sont pour l’instant au-dessous de notre seuil de détection. Le fardeau génétique en CNVs d’un individu était négativement associé avec la durée de vie (b_burden= -0.18 years/Mb, p = 1.1e-7) et l’âge de ses parents (proxy de la capacité de survie; b_burden= -0.21 years/Mb, p = 1.4e-5), attestant que l’effet délétère des CNVs diminue la longévité.

Nos résultats et les nombreuses associations que nous avons mises à jour nous persuadent que les CNVs jouent un rôle important dans la modulation du phénotype et que leur étude peut nous révéler de nouvelles fonctions biologiques.

Chiara AUWERX, Marie SADLER, Eleonora PORCU, Zoltan KUTALIK, Alexandre REYMOND (Lausanne, Suisse)

15:30 - 15:45 #28682 - SS075 La structure de la population de la Bretagne fournit de nouvelles informations sur l'introduction de l'ascendance des populations des steppes en Europe occidentale.

SS075 La structure de la population de la Bretagne fournit de nouvelles informations sur l'introduction de l'ascendance des populations des steppes en Europe occidentale.

Present-day France lies at the confluence of the three migration waves that mostly contributed to the genetic ancestry of modern Europeans. However, little is known about the interaction between the edges of those population movements and how it gave rise to modern population structure.

To address this question, we generated genome-wide data for > 3,000 present-day individuals and ~850 high-coverage full genomes from the northern half of France and incorporated them into a panel containing 100s of publicly available modern and ancient Europe-wide samples. Due to the complete absence of French samples from the two last millenia, we also present, for the first time, ancient DNA from six Medieval individuals (300-1100 CE) from France.

Patterns of haplotype and rare allele sharing revealed extensive fine-scale population structure in Northwestern France. Our analyses show relatively large differentiation of Western Brittany relative to the rest of the country, and an overall increased population differentiation between the northern and southern sides of the river Loire. We observe that both sides of the river are characterized by different proportions of northwestern European- versus Mediterranean-related ancestry, with Western Brittany individuals carrying unique levels (~75%) of Irish-related ancestry.

At a finer level data revealed extensive fine-scale population structure in the regions of Brittany and Pays-de-la-Loire, despite the overall low levels of differentiation (fst = 0.00043). Within Brittany, for intermediate levels of resolution, clustering patterns broadly overlap both with geographical features (e.g., rivers) and/or ancient political divisions (dioceses boundaries before the 18th century). Such divisions are also in agreement with the accruing geolinguistic evidence for a bipartition of Breton varieties into two groups - northwestern and southeastern varieties.

Within France, individuals from Northern regions and, in particular, Western Brittany show the largest levels of SP ancestry (~42-46%) but as well consistent levels of EF and WHG ancestry. Alhtough no prehistoric individuals have been analysed in the studied area, these individuals tend to share levels of ancestry with Bell Beakers-associated individuals only comparable with those found in other populations lying on the Northwestern edges of Europe

In sum, we provide evidence that the Pontic steppe gene flow may have reached as far as present-day Brittany during the Bronze Age or later and have significantly reshaped the genetic makeup of Europeans living on the shores of the Channel and the North Sea.

The addition of Medieval ancient individuals helps comparing the scenario in which Medieval population movements along the English Channel like Western Britons in Brittany (4-6th century CE or the Viking incursions ~8-9th century CE) and the scenario of a long-history of shared ancestry between the North-Western fringes of Europe.

Isabel ALVES, Joanna GIEMZA, Michael G. BLUM, Carolina BERNHARDSSON, Véronique GALLIEN, Elodie CABOT, Martial MONTEIL, Ashot MARGARYAN, Fernando RACIMO, Eske WILLERSLEV, Yves COATIVY, Hélène BLANCHÉ-KOCH, Daniel LE BRIS, Yvan PAILLER, Mael JÉZÉQUEL, Clément NICOLAS, Robert OLASO, Anne BOLAND, Pierre DARLU, Mattias JAKOBSSON, Emmanuelle GÉNIN, Jean-François DELEUZE, Richard REDON, Christian DINA (Nantes)

Dortoirs

Vendredi 04 février
08:30	"Vendredi 04 f\u00e9vrier" Ajout à votre liste de favoris Suppression de votre liste de favoris A41 08:30 - 10:30 CONFERENCE PLENIERE 04 Génétique et société Modérateurs : Laurent PASQUIER (Médecin) (RENNES), Stéphane TIRARD (épistémologiste) (Nantes) 08:30 - 09:00 Evolution des tests préconceptionnels / test prénataux. Expériences de la Belgique. Pascal BORRY (Professor of Bioethics) (Conférencier, Leuven, Belgique) 09:00 - 09:30 Evolution du diagnostic néonatal, enjeux éthiques. Frédéric HUET (PUPH) (Conférencier, Dijon) 09:30 - 10:00 Evolution des tests en population dans le domaine de l'oncogénétique. Dominique STOPPA-LYONNET (PU-PH, professede génétique médicale - chef du service de génétique) (Conférencier, Paris) 10:00 - 10:30 Impacts sociétaux liés à la mise en œuvre des politiques de santé publiques utilisant la génétique aux différents âges clés de la vie. Catherine BOURGAIN (Directrice Cermes3) (Conférencier, Villejuif)	Grand Auditorium
	"Vendredi 04 f\u00e9vrier" Ajout à votre liste de favoris Suppression de votre liste de favoris B41 08:30 - 11:30 CONFERENCE PLENIERE - SESSION DPC Génétique et société NUMERO DE L’ACTION :34882200009 08:30 - 11:30 Modérateurs : Laurent PASQUIER (Rennes), Stéphane TIRARD (Nantes) • Evolution des tests préconceptionnels / test prénataux. Expériences de la Belgique. Pascal BORRY (Leuven, Belgique) • Evolution du diagnostic néonatal, enjeux éthiques. Frédéric HUET (Dijon) • Evolution des tests en population dans le domaine de l'oncogénétique. Dominique STOPPA-LYONNET (Paris) • Impacts sociétaux liés à la mise en œuvre des politiques de santé publiques utilisant la génétique aux différents âges clés de la vie. Catherine BOURGAIN (Cermes3) • Débat animé - Questions / Réponses avec les orateurs. Sylvie ODENT (Rennes)	Carré
10:30	PAUSE - VISITE DES STANDS ET POSTERS	Grand Auditorium
11:30	"Vendredi 04 f\u00e9vrier" Ajout à votre liste de favoris Suppression de votre liste de favoris A43 11:30 - 12:30 CONFERENCE INVITE 03 Modérateur : Sylvie ODENT (PU-PH Chef de service) (RENNES) 11:30 - 12:30 Le travail en réseau à l’échelle européenne (voix des patients, ERN). Virginie BROS-FACER	Grand Auditorium
13:45	PAUSE - VISITE DE L'EXPOSITION	Horizons
14:15	"Vendredi 04 f\u00e9vrier" Ajout à votre liste de favoris Suppression de votre liste de favoris A45 14:15 - 15:00 Table ronde PFMG2025/ PNMR3 et Plan Cancer Interface Plan France Médecine Génomique 2025/ Plan Maladies rares 3 et Plan Cancer Modérateur : Thierry GUERRIER (Paris) Conférenciers : Philippe BERTA (Conférencier, Nimes), Anne Sophie LAPOINTE (cheffe de projet) (Conférencier, Paris), Frédérique NOWAK (Coordinatrice du PFMG2025) (Conférencier, Paris), Christel THAUVIN ROBINET (PU-PH) (Conférencier, DIJON)	Grand Auditorium
15:00	"Vendredi 04 f\u00e9vrier" Ajout à votre liste de favoris Suppression de votre liste de favoris C46 15:00 - 15:45 SESSIONS SIMULTANEES 15 Syndromes malformatifs Modérateurs : Chloé QUÉLIN (PH Génétique) (Rennes), Aline VINCENT-DEVULDER (PHC) (Caen) 15:00 - 15:15 #28079 - SS079 Les variants de novo du gène TCF4 avec un mécanisme de gain de fonction sont responsables d'un nouveau syndrome malformatif sans déficience intellectuelle. SS079 Les variants de novo du gène TCF4 avec un mécanisme de gain de fonction sont responsables d'un nouveau syndrome malformatif sans déficience intellectuelle. Les variants perte de fonction du gene TCF4 sont responsables du syndrome de Pitt-Hopkins (PTHS), associant une déficience intellectuelle (DI), une bouche large, des traits du visage caractéristiques et une hyperventilation intermittente suivie d'apnée. Les variants faux-sens pathogènes sont principalement regroupés dans le domaine HLH C-terminal requis pour la dimérisation et la liaison à l'ADN. Des variants situées ailleurs sur la protéine peuvent être associées à une DI non syndromique légère. En utilisant le séquençage de l'exome, nous avons identifié des variants faux-sens de novo dans le gène TCF4 chez trois individus qui ne présentaient pas les caractéristiques typiques du PTHS. Les variants affectent des acides aminés ultra-conservés dans ou à proximité du domaine HLH C-terminal. Ces individus présentaient des caractéristiques phénotypiques sembables associant une dysmorphie cranio-faciale, des anomalies des membres et un retard de croissance sans DI. Les principales caractéristiques faciales comprennent une forme de crâne anormale, un front large, des sourcils clairsemés, un épicanthus, des narines antéversées, une columelle courte, une micrognathie, des oreilles basses avec une malformation du pavillon de l'oreille. Tous les individus ont une obstruction du canal lacrymal. Les malformations des membres comprennent une camptodactylie des doigts et des orteils, une clinodactylie du 5e doigt, une syndactylie et une hypo/dysplasie unguéale. Chez deux individus, un retard de croissance a nécessité un traitement par hormone de croissance. L'examen neurologique et le bilan psychométrique étaient normaux. Afin d'étudier in vivo le rôle des variants faux-sens de novo de TCF4, nous avons étudiés deux modèles animaux : Xenopus laevis et Danio rerio (poisson zèbre). Nous avons tout d'abord confirmé la conservation du profil d'expression génique de tcf4 dans le développement craniofacial du Xénope et du poisson zèbre. Les résultats préliminaires dans les embryons de Xénope et chez le poisson zèbre de type sauvage et dans les formes mutées de TCF4 indiquent un effet sur le développement du cartilage. En outre, nous avons effectué également des modélisations in silico, une étude de méthylation de l'ADN, des études d'immunoprécipitation de la chromatine ainsi que le séquençage d'ARNm dans des échantillons dérivés de patients. Nous rapportons une nouvelle entité phénotypique, associée à des variants gain de fonction du gène TCF4, distinct du PTHS, avec dysmorphie faciale et des membres, retard de croissance et absence de DI. La description d'autres individus aidera à délimiter davantage la description phénotypique. La génération de données in silico, in vitro et de modèles in vivo pour les variants de TCF4 nous permettra de définir leur rôle au cours du développement et de générer une nouvelle plateforme pour les approches de criblage de médicaments. Estelle COLIN (ANGERS), Miriam DE SARLO, Julien PACCAUD, David GENEVIÈVE, Daniel WEGNER, Marwan SHINAWI, Julian DELANNE, Frédéric TRAN MAU-THEM, Mariëlle ALDERS, Leonie MENKE, Sophie NAMBOT, Anne-Sophie DENOMMÉ-PICHON, Ange-Line BRUEL, Julien THEVENON, Jean-Baptiste RIVIÈRE, Aidin FOROUTAN, Haley MCCONKEY, Kerkhof JENNIFER, Martin CHEVARIN, Yannis DUFFOURD, Christophe PHILIPPE, Kimberly LEBLANC, Christel THAUVIN-ROBINET, Patrick BLACKBURN, The Solve-Rd Consortium THE SOLVE-RD CONSORTIUM, Bekim SADIKOVIC, Laurence FAIVRE, Michela ORI, Antonio VITOBELLO 15:15 - 15:30 #27900 - SS080 Nouveau phénotype cliniquement reconnaissable associé aux variants tronquants du gène FOSL2 : description d'une série internationale de 10 patients. SS080 Nouveau phénotype cliniquement reconnaissable associé aux variants tronquants du gène FOSL2 : description d'une série internationale de 10 patients. Nous décrivons une cohorte de 10 patients présentant des variants tronquants dans le dernier exon du gène FOSL2 et un phénotype similaire, grâce à une collaboration européenne. Les patients rapportés présentent une aplasie du scalp, une dysplasie de l’émail dentaire, un trouble du neuro-développement de sévérité variable et un retard de croissance intra-utérin. Dans certains cas s’y associent une cataracte congénitale, une épilepsie et un trouble du spectre de l’autisme. Certains patients présentent des anomalies du système immunitaire à expression clinique ou biologique, impliquant la voie des lymphocytes B ou T, pour lesquelles des investigations immunitaires sont en cours. Les anomalies immunitaires ont déjà en partie été décrites chez la souris surexprimant le gène FOSL2. FOSL2 est un gène membre de la famille Fos, et participe à la formation du complexe ubiquitaire AP1 impliqué dans de nombreuses fonctions cellulaires et dans certains processus inflammatoires. Huit variants de novo, frameshift ou non-sens, tous dans le dernier exon du gène ont été mis en évidence par analyse d’exome. Deux sœurs partagent le même variant, faisant suspecter une mosaïque germinale. Une analyse de l’ARNm par RT-qPCR a été réalisée afin de confirmer l’hypothèse principale d’un mécanisme d’échappement à la dégradation (NMD, Nonsense Mediated Decay) des ARNm porteurs de variations. Celle-ci met en évidence un taux égal d’ARNm mutés et sauvage chez ces patients, en faveur d’un effet dominant négatif de la protéine mutée sur le complexe AP1. En conclusion, nous décrivons un syndrome cliniquement reconnaissable associant une aplasie du scalp, une dysplasie de l’émail dentaire et un trouble du neurodéveloppement à des variants non-sens ou frameshift dans le dernier exon du gène FOSL2. Des analyses complémentaires permettront de préciser les désordres immunitaires mis en évidence chez certains patients. Auriane COSPAIN (Rennes), Guillaume JOURET, Blanca GENER, Bertrand ISIDOR, Carole BREWER, Wim WUYTS, Isabelle MEYTS, Leen MOENS, Selket DELAFONTAINE, Wayne Wing Keung LAM, Kris VAN DEN BOGAERT, Anneleen BOOGAERTS, Emmanuel SCALAIS, Thomas BESNARD, Benjamin COGNE, Wilfrid CARRE, Christèle DUBOURG, Marie FAOUCHER, Régis BOUVET, Erwan DUMONTET, Karin TARTE, Ana RIVERA-BARAHONA, Ricardo GÓMEZ-CARMONA, Víctor L. RUIZ-PÉREZ, Pablo LAPUNZINA, Luis A. PÉREZ JURADO, Sylvie ODENT, Koen DEVRIENDT, Laurent PASQUIER 15:30 - 15:45 #28817 - SS081 Séquençage d’exome en diagnostic prénatal pour syndrome malformatif : performance identique avant et après examen foetopathologique. SS081 Séquençage d’exome en diagnostic prénatal pour syndrome malformatif : performance identique avant et après examen foetopathologique. Introduction : Des anomalies congénitales isolées ou multiples surviennent dans 2 à 5 % des grossesses et sont la principale cause de décès périnatal (20 à 25 %). Leur diagnostic étiologique est l'un des plus grands défis en période anténatale. En France, le bilan génétique en routine s’appuie actuellement sur le caryotype standard et l’ACPA (Analyse Chromosomique par Puce à ADN), voire l’analyse de panels de gènes ciblés. Au cours des dernières années, plusieurs études rapportent la contribution du séquençage d’exome (ES) dans le diagnostic fœtal postmortem avec un rendement global d'environ 20-30 %, plus faible que pour d'autres indications postnatales. La réalisation de tests génétiques prénataux permet aux parents d'obtenir des informations supplémentaires sur la maladie et le pronostic, et peut influencer l'issue de la grossesse. Cependant, la mise en œuvre d’ES en pratique clinique au cours de la grossesse pourrait être limitée par plusieurs éléments, notamment l'interprétation des données d’ES basée sur un phénotype fœtal « partiel », en l’absence des données autopsiques. Cette étude a pour objectif de comparer, à partir d’une même cohorte fœtale de syndromes polymalformatifs, les performances de l’ES en cours de grossesse, analysé uniquement sur les données anténatales, et de l’ES analysé avec les informations issues de l’examen foetopathologique. Méthode : Nous avons conduit une étude rétrospective sur les données de l’étude FOETEX (cohorte de 95 fœtus avec syndrome malformatif et ACPA normale, étudiés par ES après examen foeatopathologique). Nous avons ré-analysé, en aveugle, les données d’ES des 95 fœtus en utilisant uniquement les données phénotypiques prénatales. Nous avons également évalué son utilité clinique et son impact sur la prise en charge périnatale Résultats : Le diagnostic génétique a été retrouvé chez 24 fœtus, avec une concordance étiologique de 100% entre l’ES analysé en utilisant uniquement les données phénotypiques prénatales et l’ES analysé après examen foeatopathologique, aussi bien en solo qu’en trio. L’intégration des données d’ES aurait modifié certains éléments du pronostic fœtal dans 14/24 cas (58%). Le lieu de naissance et la prise en charge périnatale elle-même auraient été modifiés chez 4/24 fœtus (16%). Conclusion : Malgré des données phénotypiques limitées, l’ES s’avère un outil très performant en diagnostic prénatal, qui permet d’améliorer l'évaluation du pronostic fœtal, le conseil génétique et d’aboutir à une médecine fœtale personnalisée. Même si l’examen foetopathologique n’a pas permis de modifier le taux diagnostique, il peut s’avérer utile pour optimiser le phénotypage réverse. Nicolas BOURGON (PARIS), Mathilde LEFEBVRE, Ange-Line BRUEL, Fréderic TRAN MAU-THEM, Sébastien MOUTTON, Arthur SORLIN, Aurore GARDE, Julian DELANNE, Yannis DUFFOURD, Christophe PHILIPPE, Antonio VITOBELLO, Laurence FAIVRE, Christel THAUVIN-ROBINET	Grand Auditorium
	"Vendredi 04 f\u00e9vrier" Ajout à votre liste de favoris Suppression de votre liste de favoris E46 15:00 - 15:45 SESSIONS SIMULTANEES 17 Génétique tumorale Modérateurs : Alexandre HARLE (Nancy), Alexandra LESPAGNOL (Docteur es science (PhD)) (Rennes) 15:00 - 15:15 #27946 - SS085 Développement d’un score d’instabilité génomique de tumeurs ovariennes à partir d’un panel restreint de gènes. SS085 Développement d’un score d’instabilité génomique de tumeurs ovariennes à partir d’un panel restreint de gènes. Les cancers séreux de haut grade de l’ovaire présentant un système de réparation de l’ADN par recombinaison homologue déficient (HRD) sont sensibles à l’association de bévacizumab et olaparib, un inhibiteur de PARP, en traitement de maintenance. Le statut HRD est identifiable grâce aux cicatrices mutationnelles présentes dans le génome tumoral. Cependant, à ce jour, seule la méthode mise au point par la société commerciale Myriad Genetics (MG) a été cliniquement validée pour identifier le statut HRD. Aussi, nous avons développé une méthode compatible avec l’activité de routine d’un laboratoire de biologie moléculaire pour identifier ce statut HRD. Notre méthode repose sur le calcul d’un score basé sur le nombre de ces cicatrices, à savoir les cassures chromosomiques, les duplications et délétions génomiques et le déséquilibre allélique des polymorphismes. Les données de séquençage à haut débit d’un panel restreint de 127 gènes sont utilisées pour le calcul de ce score. Actuellement, nous disposons de 95 tumeurs ovariennes pour lesquelles le statut HRD a préalablement été déterminé par MG. Notre score a obtenu une concordance de 87.37 % par rapport au statut établi par MG avec une sensibilité de 97.56 %, et un seul faux négatif pour 41 tumeurs HRD. Parmi les 95 tumeurs, 16 tumeurs ont été séquencées par un autre laboratoire avec le même panel de gènes et notre score a obtenu une concordance de 93.75 % avec le statut HRD établi par MG. En conclusion notre score a montré une corrélation significative avec les données de MG, confirmée sur des données issues de différentes plateformes. Ainsi, notre méthode est suffisamment robuste pour pouvoir être déployée dans d’autres laboratoires de biologie moléculaire. Raphaël LEMAN (Caen), Nicolas GOARDON, Etienne MULLER, Imene CHENTLI, Aurore TRANCHANT, Laurent CASTERA, Alain MOREL, Florence COULET, Dominique VAUR 15:15 - 15:30 #28288 - SS086 Projet CHEWIE: Evaluation d'une stratégie d'analyse de biomarqueurs sur biopsies liquides par NGS dans des rhabdomyosarcomes pédiatriques. SS086 Projet CHEWIE: Evaluation d'une stratégie d'analyse de biomarqueurs sur biopsies liquides par NGS dans des rhabdomyosarcomes pédiatriques. Au cours des dernières années, la médecine de précision en oncologie pédiatrique n’a eu de cesse de se développer au travers de plusieurs essais cliniques comme MAPPYACTS. Aujourd’hui, les nouvelles technologies de génomique telles que le séquençage haut débit permettent en effet d’établir les profils génomiques et transcriptomiques intégrés de haute résolution de chaque tumeur et ainsi d’identifier des marqueurs moléculaires ciblables permettant d’adapter la stratégie thérapeutique. Le projet CHEWIE s’intéresse plus particulièrement aux rhabdomyosarcomes (RMS) pédiatriques, sarcomes des tissus mous les plus fréquents chez les enfants et les jeunes adultes. Deux sous types majoritaires se distinguent, le sous type embryonnaire, au pronostic favorable ou intermédiaire, et le sous type alvéolaire dont le pronostic est plus sombre, et se caractérisant entre autres par la présence d’un transcrit de fusion. Le taux de survie de certaines de ces tumeurs réfractaires ou métastatiques est inférieur à 50% après les traitements conventionnels. Afin de suivre l’évolution du profil moléculaire de ces RMS entre le diagnostic et la rechute, la carte d’identité moléculaire de 28 couples de tumeurs a été réalisée par l’analyse intégrée de leur exome (WES) et transcriptome (RNAseq). L’ADN circulant (ctDNA) issu de biopsies liquides avant, pendant, et après traitement, a été étudié par shallow sequencing (génome faible couverture) et par séquençage à haute profondeur d’un panel NGS dédié. Ce panel cible la fusion des gènes PAX3 et FOXO1 ainsi que les mutations (SNVs : Single Nucleotide Variant) des gènes les plus souvent impliqués dans le développement de ces tumeurs. L’analyse globale de la série a permis d’identifier des altérations fréquentes dans les RMS (TP53, BCOR, NF1). Certaines sont spécifiques du sous-groupe alvéolaire comme la fusion PAX3-FOXO1 et l’amplification focale des oncogènes CDK4 et MYCN et d’autres du sous-groupe embryonnaire comme les oncogènes de la voie RAS (NRAS, KRAS, HRAS). Selon les patients, l’évolution reste très hétérogène entre le diagnostic et la rechute. Les ctDNA de 17 patients ont pu être analysés par : - Shallow sequencing : établissement des profils CNV (variation du nombre de copie) et la détection de fusion lorsqu‘elle était présente. - Panel Chewie : mise en évidence des SNVs et fusion. Les résultats sont en cours de traitement afin de mettre en évidence des altérations moléculaires (fusion ou SNVs) qui serviront de biomarqueurs de suivi et/ou prédictif de la rechute. Les premiers résultats de cette étude preuve de concept associant ces deux techniques sur des biopsies liquides, sont prometteurs. L’utilisation de ces prélèvements sanguins en routine pourrait faire évoluer les pratiques et la prise en charge de nos petits patients, d’autant s’ils permettent l’identification de cibles thérapeutiques. Stelly BALLET (PARIS), Marie-Sophie MERLIN, Victor RENAULT, Camille BENOIST, Eleonore FROUIN, Gudrun SCHLEIERMACHER, Olivier DELATTRE, Daniel ORBACH, Gaelle PIERRON 15:30 - 15:45 #28493 - SS087 Implication de la biopsie liquide dans la découverte incidente d’anomalie constitutionnelle associée à la prédisposition au cancer. SS087 Implication de la biopsie liquide dans la découverte incidente d’anomalie constitutionnelle associée à la prédisposition au cancer. INTRODUCTION : Un nombre croissant de biopsies liquides sont réalisées en oncologie car elles se révèlent moins invasives, moins douloureuses et plus facile à mettre en œuvre que les biopsies tissulaires. Elles permettent d’étudier l’ADN tumoral circulant et apportent une aide à la fois diagnostique et thérapeutique en offrant une meilleure vision de l’hétérogénéité tumorale et un suivi de la maladie, notamment la détection précoce des rechutes ou des résistances. Les techniques utilisent de plus en plus des panels de gènes en NGS. Cette extension des analyses NGS entraînent inévitablement la découverte de variants constitutionnels. L’objectif de cette étude est, dans un premier temps, d’évaluer la proportion de mutation potentiellement constitutionnelles identifiées chez 801 patients avec un cancer métastatique avancé ayant bénéficiés d’une biopsie liquide pour analyse tumorale sur le panel FoundationOne Liquid CDx® (Roche) entre mai et aout 2021 dans le cadre des protocoles de médecine personnalisée de Gustave Roussy. Parmi les de 324 gènes analysés par ce panel, nous avons étudiés les mutations potentiellement constitutionnelles dans 26 gènes reconnus d’intérêt clinique majeur (ESMO 2019). Les critères d’inclusions comprenaient les fréquences alléliques des variants identifiés et/ou âge au diagnostic. RESULTAT : L’ADN circulant a été étudié chez des patients avec 43 types de tumeurs différentes dont le poumon (20,6%), la prostate (14,7%), le sein (10%) et le côlon (7%). Une anomalie potentiellement constitutionnelle, sur les critères définis, a été identifiée chez 45 patients soit 1 cas sur 18. Pour 20 patients, le variant était déjà connu. Les 25 autres patients ont été orientés vers une consultation d’oncogénétique pour confirmer le caractère constitutionnel du variant et déterminer la prise en charge selon son actionnabilité. De plus, pour 12 patients, aucun lien n’est établi à ce jour entre cette découverte et la pathologie prise en charge. DISCUSSION / CONCLUSION : Cette étude a donc permis de montrer que l’analyse sur ADN circulant en panel élargi entraînaient la détection de variant constitutionnel dans plus de 5% des cas. Nous avons restreint, dans un premier temps, notre analyse aux 26 gènes recommandés par l’ESMO en 2019, à l’exception du gène BRIP1, exclu en raison de l’absence de recommandation du groupe Génétique et Cancer (GGC) actuellement. Cette étude d’impact sera étendue à d’autres gènes actionnables comme CDH1, MEN1, CDKN2A, PTEN ou POLD1. Enfin, la diffusion de l’ADN circulant pose plusieurs questions: comment articuler cette approche avec la démarche habituelle d’évaluation de prédisposition au cancer, quelles sont les contraintes légales en termes d’information et de consentement, quels sont les gènes nécessitant une orientation en consultation de génétique, et quelle est la pertinence d’un criblage négatif sur l’ADN circulant. Alice CHABERT (Villejuif), Hela SASSI, Damien VASSEUR, Nathalie AUGER, Ludovic LACROIX, Olivier CARON, Veronica GOLDBARG, Antoine ITALIANO, Etienne ROULEAU	Carré
	"Vendredi 04 f\u00e9vrier" Ajout à votre liste de favoris Suppression de votre liste de favoris D46 15:00 - 15:45 SESSIONS SIMULTANEES 16 Autisme; Maladie des organes sensoriels Modérateurs : Bertrand CHESNEAU (Assistant Hospitalo-universitaire) (Toulouse), Alinoë LAVILLAUREIX (PHU) (Rennes) 15:00 - 15:15 #27699 - SS082 Les variations dominantes du gènes ITSN1 causent des troubles du neurodéveloppement avec troubles du spectre autistique. SS082 Les variations dominantes du gènes ITSN1 causent des troubles du neurodéveloppement avec troubles du spectre autistique. Le gène ITSN1 code pour une protéine impliquées dans le développement cérébral et plus particulièrement dans le développement des dendrites, dans la migration neuronale, la plasticité cérébrale, et le recyclage des vésicules synaptiques. Plus récemment un rôle dans la mémoire et l’apprentissage a été associé au gène ITSN1. Dans cette étude, nous décrivons des variations faux-sens et tronquantes de novo ou hérités du gène ITSN1 impliqués dans les troubles du neurodéveloppement chez 8 patients. Une review de la littérature scientifique identifie également 4 patients additionnels issus de projet de méta-analyses. Au total, nous avons mis en évidence 3/12 variations faux-sens dans le gène ITSN1 sans effet prédit sur l’épissage. Ces faux-sens sont localisés en C-terminal dans une région particulièrement contrainte aux faux-sens. Les scores de prédiction sont en faveur du caractère pathogène de ces variations et la base de données GnomAD rapporte une faible tolérance aux faux-sens pour ce gène (misZ-score=3.61). D’autre part, 9/12 variations à l’origine de l’apparition d’un codon stop prématuré ont été identifiés. Ces variations tronquantes sont localisées dans la première moitié du gène. Comme pour les faux-sens, ITSN1 semble également intolérant à la perte de fonction avec une pLI (probability of loss-of-function intolerance) égale à 1. L’ensemble des patients présentent des troubles neurologiques incluant la déficience intellectuelle ou le retard global de développement (8/8) et des troubles du spectre autistique (10/11). Une épilepsie est notée chez 2/8 patients. Tous les patients présentent également un retard de langage et/ou des troubles du langage (8/8), dont 3 ont présenté une régression à des âges différents. La majorité des patients montrent des troubles sévères du comportement ou psychiatriques. Très peu voir pas d’éléments dysmorphiques ont été observés dans la cohorte. Avec cette étude, nous suggérons que le gène ITSN1 est impliqué dans les troubles du spectre autistique associés à d’autres troubles de neurodéveloppement de sévérité variable, confirmant l’hypothèse que ITS1 joue un rôle important dans le développement cérébral. Ange-Line BRUEL (DIJON), Antonio VITOBELLO, Thiffault ISABELLE, Linda MANWARING, Marcia WILLING, Pankaj AGRAWAL, Allan BAYAT, Thomas KITZLER, Catherine BROWSTEIN, Casie GENETTI, Joseph GONZALEZ-HEYDRICH, Parul JAYAKAR, Jacob ZYSKIND, Zehua ZHU, Clemence VACHET, Gena WILSON, Brianna PRUNISKI, Anne-Marie GOYETTE, Yannis DUFFOURD, Christel THAUVIN-ROBINET, Laurence FAIVRE 15:15 - 15:30 #28137 - SS083 L'étude PARIS : une ressource pour identifier des sous-groupes de personnes autistes en intégrant des données cliniques, d'imagerie cérébrale/EEG et génétiques. SS083 L'étude PARIS : une ressource pour identifier des sous-groupes de personnes autistes en intégrant des données cliniques, d'imagerie cérébrale/EEG et génétiques. L'autisme se caractérise par des déficits d’interaction sociale, des intérêts restreints et des stéréotypies. L’observation des individus avec autisme montre une grande hétérogénéité clinique et un large spectre de sévérité. Pour mieux appréhender cette hétérogénéité, notre équipe multidisciplinaire composée de cliniciens, de psychologues, de neuroscientifiques et de généticiens a collecté et analysé un vaste ensemble de données cliniques, cérébrales et génétiques sur un large groupe de patients autistes collectés par le biais de la cohorte PARIS. Cette ressource peut être utilisée pour identifier de nouvelles voies et mécanismes génétiques de l'autisme, mais aussi pour développer une nouvelle classification des patients autistes présentant des phénotypes et/ou des mutations causales similaires. La cohorte PARIS est constituée d'une sous-cohorte de 1818 individus avec des données phénotypiques fines incluant 370 témoins et 438 familles avec autisme. Un génotypage haut-débit par puce à ADN et un séquençage de génome entier Illumina a été réalisé pour 1367 individus de la cohorte PARIS (177 témoins et 362 familles avec autisme). Au niveau clinique, des échelles et des algorithmes standardisés ont été utilisés pour mesurer l’autisme, le quotient intellectuel, les troubles obsessionnelles compulsifs etc... Au niveau cérébral, nous avons collecté des données d'imagerie par résonance magnétique (IRM) (n=380) et d'électroencéphalographie (EEG) (n=160). Les données d’imagerie comprennent des données d’IRM anatomiques et fonctionnelles. Notre protocole EEG comprend des états de repos et des tâches classiques pour l'activité induite. A partir des données de séquençages, nous avons déjà identifié 574 mutations de novo chez 208 familles. Des variations altérant des gènes associés aux troubles du neurodéveloppement seront présentées. Les analyses de variations rares héritées (tests de « burden ») et la contribution des variations communes (notamment le calcul des scores polygéniques) sont en cours d’analyse et complèteront le « profiling » des familles avec autisme. A partir des profils génétiques, EEG et IRM, un « clustering » des patients et des corrélations génotypes phénotypes seront réalisées. ll est nécessaire que la recherche sur des traits complexes tels que l'autisme ait accès à un vaste ensemble de données avec des profils cliniques, cérébraux et génétiques approfondis. L’étude PARIS a évolué pour s’aligner sur d'autres projet tels que EU-AIMS/AIMS2-trials, la collection Simons Simplex, les projets SPARK et MSSNG. Ces projets collaboratifs doivent être étendues à des projets supplémentaires axés sur les troubles neurodéveloppementaux (un phénotype plus large) tels que l'épilepsie, la déficience intellectuelle afin d'identifier les facteurs communs et spécifiques associés à ces conditions complexes. Claire LEBLOND (PARIS), Freddy CLIQUET, Aline VITRAC, Alexandre MATHIEU, Simon MALESYS, Thomas ROLLAND, Aline LEFEBVRE, Guillaume DUMAS, Clara MOREAU, Anita BEGGIATO, Nicolas TRAUT, Roberto TORO, Nathalie LEMIERE, Anna MARUANI, Frederique AMSELLEM, Anne BOLAND, Jean-François DELEUZE, Marion LEBOYER, Richard DELORME, Thomas BOURGERON 15:30 - 15:45 #27884 - SS084 DCT, un nouveau gène d'albinisme permettant d'appréhender la composante développementale de la pathologie rétinienne. SS084 DCT, un nouveau gène d'albinisme permettant d'appréhender la composante développementale de la pathologie rétinienne. L’albinisme est la plus fréquente des hypopigmentations généralisées héréditaires, avec une prévalence d'environ 1/17000. Au contraire du phénotype cutanéo-phanérien, l’atteinte ophtalmologique est systématique avec des caractéristiques majeures typiques : hypopigmentation rétinienne et irienne, hypoplasie fovéolaire, décussation des fibres ipsilatérales du nerf optique, nystagmus et strabisme, concourant chez la majorité des patients à un handicap visuel sévère. Nous avons récemment identifié un nouveau gène d’albinisme oculo-cutané chez deux patients diagnostiqués sur des critères essentiellement ophtalmologiques. Il s’agit du gène DCT/TYRP2. Il définit le 8^ème type d’albinisme oculo-cutané que nous avons nommé OCA8 (Pennamen et al. 2021). DCT/TYRP2* code pour une dopachrome tautomérase homologue de la tyrosinase et agit en aval de cette dernière sur la voie de mélanogenèse. Nous avons créé des lignées de souris modèles pour OCA8 chez lesquelles nous observons une hypopigmentation significative et spécifique de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) au cours de l'embryogenèse et chez l'adulte. La lignée Dct^-/- nous permet d’aborder la question majeure du lien moléculaire entre hypopigmentation de l’EPR et anomalies développementales de la rétine : comment la neurogenèse rétinienne est-elle régulée par l’EPR ? La L-DOPA est-elle le ou l'un des facteurs limitants chez les individus atteints d’albinisme? La réponse à cette question est attendue dans une perspective de traitement. En effet, la L-DOPA est la molécule pressentie à ce jour pour thérapie périnatale des nouveaux-nés atteints d’albinisme quel que soit le type. Or, dans le cas d'OCA8, il est probable que la production de L-DOPA ne soit pas affectée, DCT agissant en aval de la L-DOPA sur la voie de biosynthèse des pigments. Quels sont les régulateurs spécifiquement impliqués dans la distribution des cônes et des bâtonnets, la maturation de la fovéa et la projection des nerfs optiques, qui seraient dès lors responsables des anomalies rétiniennes communes à l'ensemble des patients atteints d’albinisme? La caractérisation phénotypique de la lignée Dct^-/- implique plusieurs approches méthodologiques: dosage des intermédiaires dont la L-DOPA, par HPLC ou par SSNMR (solid-state nuclear magnetic resonance), immunocytochimie sur EPR monté à plat, SBF-SEM (Serial block-face scanning electron microscopy), marquage des trajets des nerfs optiques. L'interprétation des résultats est réalisée en comparaison avec la lignée de référence C57BL/6J ainsi qu'une lignée Tyr^-/-. Les premiers résultats mettent en évidence des différences de phénotypes développementaux entre Dct^-/- et Tyr^-/-. La dissection fine de ces mécanismes doit, d’une part contribuer à la conception de nouvelles stratégies thérapeutiques, et, d’autre part nous permettre de mieux comprendre certains des mécanismes de neurogenèse qui contribuent à la différenciation d'une rétine fonctionnelle. * https://doi.org/10.1038/s41436-020-00997-8 Sophie JAVERZAT (BORDEAUX), Angèle TINGAUD-SEQUEIRA, Ivet GAZOVA, Vincent MICHAUD, Eulalie LASSEAUX, Perrine PENNAMEN, Matthieu ROBERT, Benoît PINSON, Etienne GONTIER, Antoine LOQUET, Ian J. JACKSON, Benoît ARVEILER	Nef
	"Vendredi 04 f\u00e9vrier" Ajout à votre liste de favoris Suppression de votre liste de favoris B46 15:00 - 15:45 SESSIONS SIMULTANEES 14 Maladies cardio-vasculaires Modérateurs : Karine NGUYEN (MCU-PH génétique médicale) (MARSEILLE), Caroline ROORYCK THAMBO (PU-PH) (Bordeaux) 15:00 - 15:15 #28150 - SS076 Genome-wide association analyses identify novel Brugada syndrome risk loci and highlight a new mechanism of sodium channel regulation in disease susceptibility. SS076 Genome-wide association analyses identify novel Brugada syndrome risk loci and highlight a new mechanism of sodium channel regulation in disease susceptibility. Brugada syndrome is a cardiac arrhythmia disorder associated with sudden death in young adults. The disorder was initially described as a monogenic primary cardiac electrical disease. However, with the exception of SCN5A, encoding the cardiac sodium channel NaV1.5, susceptibility genes remain largely unknown. Furthermore SCN5A mutations are associated with low penetrance. Based on a previous GWAS conducted on 312 BrS patients and the discovery of the unexpected strong effect of 3 common variants, we proposed that the BrS may comprise a more complex inheritance model. The aim of our study was to uncover additional genetic loci that modulate susceptibility to BrS, to characterize further the BrS genetic architecture and to uncover new molecular mechanisms. Here we performed a genome-wide association meta-analysis comprising 2,820 unrelated cases with Brugada syndrome and 10,001 controls and identified 21 association signals at 12 loci (10 novel). SNP-heritability estimates indicate a strong polygenic influence. Polygenic risk score analyses based on the 21 susceptibility variants demonstrate varying cumulative contribution of common risk alleles among different patient sub-groups, as well as genetic associations with cardiac electrical traits and disorders in the general population. The predominance of cardiac transcription factor loci indicates that transcriptional regulation is a key feature of Brugada syndrome pathogenesis. Furthermore, functional studies conducted on MAPRE2, encoding the microtubule plus-end-binding protein EB2, point to microtubule-related trafficking effects on NaV1.5 expression as a novel underlying molecular mechanism. Taken together, these findings broaden our understanding of the genetic architecture of Brugada syndrome and provide new insights into its molecular underpinnings. Julien BARC (Nantes), Rafik TADROS, Charlotte GLINGE, David CHIANG, Mariam JOUNI, Floriane SIMONET, Sean JURGENS, Manon BAUDIC, Consortium INTERNATIONAL BRUGADA, Calum MACRAE, Paul BURRIGDE, Christian DINA, Vincent PROBST, Arthur WILDE, Jean-Jacques SCHOTT, Richard REDON, Connie BEZZINA 15:15 - 15:30 #28196 - SS077 Exploration du spectre mutationnel somatique des malformations artérioveineuses superficielles et corrélation génotype-phénotype. SS077 Exploration du spectre mutationnel somatique des malformations artérioveineuses superficielles et corrélation génotype-phénotype. Les malformations artério-veineuses (MAV) sont des anomalies vasculaires congénitales rares caractérisées par une communication directe entre les artères et les veines. La plupart des MAV se forment dans le cerveau, mais elles peuvent également être superficielles et se produire n'importe où dans le corps, avec une prédilection pour la tête et le cou. Les manifestations cliniques apparaissent principalement à l'adolescence ou au début de l'âge adulte. Elles sont variables allant de déformations cutanées, hémorragies, nécrose jusqu’à parfois des atteintes plus graves comme l’insuffisance cardiaque ou le décès. Le traitement est difficile et nécessite une embolisation et/ou une résection chirurgicale et une récidive n’est pas rare. La majorité des MAV superficielles sont sporadiques et des études récentes ont montrées que des variants somatiques dans les gènes de la voie de signalisation RAS/MAPK pouvaient être à l’origine de ces malformations. Nous avons caractérisé le profil moléculaire génétique somatique d’une cohorte de 23 patients atteints de MAV superficielles dans le but de déterminer les anomalies génétiques présentes et de corréler ces informations avec le phénotype des patients. Nous avons réalisé une analyse NGS ciblée sur du tissu congelé provenant patients traités chirurgicalement, en utilisant un panel de gènes incluant des gènes connus dans les maladies vasculaires et des gènes connus en oncologie moléculaire. Nous avons identifié un variant somatique pathogène dans 17 des 23 échantillons (73.9%), majoritairement dans les gènes MAP2K1 (n=7) et KRAS (n=6). Des variants pathogènes ont également été identifiés dans les gènes BRAF (n=2) et RASA1 (n=2). Nous avons montré que les variants KRAS sont statistiquement associés à des MAV étendues, localisées au niveau de la face, d’un stade clinique sévère et pour lesquelles une récidive après résection chirurgicale est fréquemment observée alors que les variants MAP2K1 sont associés à des MAV limitée, localisée au niveau de la lèvre, d’un stade clinique moins sévère. Notre étude met en évidence une prévalence élevée de variants somatiques pathogènes dans les MAV superficielles, principalement dans les gènes MAP2K1 et KRAS. De plus notre étude met en évidence une corrélation statistique entre le genotype et la sévérité clinique des MAV. Les variants identifiés sont connus dans les tumeurs malignes et il existe des molécules ciblant ces voies de signalisation, déjà utilisées dans les traitements anti-cancéreux. L'identification de ces anomalies génétiques conduit donc à envisager de nouvelles options thérapeutiques pour améliorer la prise en charge des patients atteints de MAV superficielles. Mélanie EYRIES, Franck EL SISSY (Paris), Michel WASSEF, Benoit FAUCON, Didier SALVAN, Sophie NADAUD, Florence COULET, Homa ADLE-BIASSETTE, Anne LEROY, Florent SOUBRIER, Annouck BISDORFF 15:30 - 15:45 #28620 - SS078 Les variants bi-alléliques d’IPO8 entrainent une dysplasie du tissu conjonctif avec anomalies cardiovasculaires, squelettiques et une dérégulation immunitaire. SS078 Les variants bi-alléliques d’IPO8 entrainent une dysplasie du tissu conjonctif avec anomalies cardiovasculaires, squelettiques et une dérégulation immunitaire. Les dysplasies du tissu conjonctif, comme le syndrome de Marfan et les syndromes apparentés, forment un groupe de pathologies touchant à des degrés variables les organes majoritairement constitués de tissu conjonctif en particulier les vaisseaux, le squelette et les tendons. Le syndrome de Marfan est, par exemple, caractérisé par la survenue d’anévrysmes de l’aorte associés à des anomalies sévères de l’œil et du squelette. On retrouve des symptômes similaires dans les syndromes de Loeys-Dietz et de Shprintzen-Goldberg. Ces maladies génétiques se transmettent sur le mode autosomique dominant et sont toutes associées à une dérégulation de la voie de signalisation du TGF-béta une cytokine contrôlant la prolifération et la différenciation cellulaires et ayant un rôle dans la modulation de la réponse immunitaire. Nous décrivons ici une dysplasie conjonctive sévère consécutive à des variants bi-alléliques d’IPO8 et montrons grâce à un modèle de poisson zèbre l’implication de ce gène dans la voie du TGF-béta. Une collaboration internationale regroupant 47 chercheurs de 8 pays a permis d’identifier 12 individus, issus de 9 familles non-apparentées porteuses de mutations bialléliques (homozygote ou hétérozygote composite) d’IPO8. Le modèle de poisson zèbre KO pour ipo8 a été établi par CRISPR/Cas9. Son système vasculaire a été évalué macroscopiquement et les gènes de la voie du TGF-béta ont été étudiés par une combinaison de techniques (RNA-seq, immuno-histochimie). Les patients de la cohorte présentent une atteinte cardiovasculaire (malformation du septum interventriculaire, dilatation de l’aorte et tortuosité artérielle), une hyperlaxité articulaire, une scoliose et une dérégulation du système immunitaire. D’autres signes inhabituels dans les dysplasies du tissu conjonctif, tels que la déficience intellectuelle ou des malformations rénales sont par ailleurs retrouvés dans une fraction des individus atteints. Le modèle de poisson zèbre présente une dérégulation de la voie TGF-béta entraînant des anomalies cardiovasculaires et squelettiques très proches de celles constatés chez l’homme. Ce gène code pour l’importine 8, principalement connue pour son rôle dans le transport des microARNs du cytoplasme vers le noyau par l’intermédiaire de la protéine Argonaute 2. Cette étude montre l’implication d’IPO8 dans la régulation de la voie de signalisation du TGF-béta et que les signes présents dans la cohorte chevauchent partiellement ceux décrits dans les autres dysplasies du tissu-conjonctif. Alban ZIEGLER (Angers), Rémi DUCLAUX-LORAS, Céline REVENU, Dominique BONNEAU, Nadine CERF BENSUSSAN, Marianna PARLATO, Filippo DEL BENE	Belvédère
	"Vendredi 04 f\u00e9vrier" Ajout à votre liste de favoris Suppression de votre liste de favoris A46 15:00 - 15:45 SESSIONS SIMULTANEES 13 Epidémiologie génétique, génétique des populations, maladies complexes Modérateurs : Anthony HERZIG (Post-Doctorant) (Brest), Paul ROLLIER (Assistant Hospitalo-Universitaire) (Rennes) 15:00 - 15:15 #28023 - SS073 Estimation à partir de données familiales de la pénétrance de la maladie d'Alzheimer chez les porteurs de variants perte de fonction du gène SORL1, ajustée sur le génotype APOE, suggérant un déterminisme di-génique. SS073 Estimation à partir de données familiales de la pénétrance de la maladie d'Alzheimer chez les porteurs de variants perte de fonction du gène SORL1, ajustée sur le génotype APOE, suggérant un déterminisme di-génique. La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie complexe pour laquelle l'allèle E4 du gène APOE est le principal facteur de risque (fréquence allélique ~14%, Odds Ratio (OR)=3,4 et 14, pour les porteurs hétérozygotes et homozygotes, respectivement). Récemment, des variants rares entraînant une perte de fonction du gène SORL1 (SORL1-LoF) ont été associés à un risque élevé de développer la MA (OR > 7), avec un risque fort parmi les malades jeunes (début ≤65 ans). L'estimation de la pénétrance liée à l'âge des variants SORL1-LoF est essentielle afin d’améliorer le conseil génétique et envisager des essais thérapeutiques préventifs. Cependant, la rareté de ces variants et leur co-occurrence avec APOE-E4 rendent difficile l’estimation de la pénétrance.  Nous avons développé une méthode basée sur des données familiales pour estimer la pénétrance de la MA chez les porteurs d’un variant SORL1-LoF ajustée sur APOE-E4. Notre modèle de survie combine : (i) une estimation du risque de base pour les non porteurs de variant SORL1-LoF, stratifié par APOE-E4 et obtenue à partir d’une large cohorte publiée précédemment (Rotterdam study) (ii) un effet additif des variants SORL1-LoF estimé à partir des données familiales incluant 27 familles (334 individus) dont le cas index est porteur d’un variant SORL1-LoF (variant tronquant ou faux sens avec preuve in vitro de perte de fonction) et atteint de MA ≤75 ans. Afin de tenir compte des génotypes manquants, nous avons intégré notre modèle dans un algorithme espérance-maximisation (EM). Pour corriger le biais de sélection, le cas index n’a pas été inclus dans le calcul de la pénétrance. Les intervalles de confiance ont été calculés par bootstrap.  Nous proposons des courbes de pénétrance associées aux variants SORL1-LoF au niveau di-génique. Parmi les porteurs d’un variant SORL1-LoF, nous estimons que seuls les porteurs homozygotes d’APOE-E4 atteignent une pénétrance complète de la MA dès l'âge de 70 ans, tandis que la pénétrance est de respectivement 56% [40%-72%] et 37% [26%-51%] chez les porteurs hétérozygote d’APOE-E4 et chez les non porteurs d’APOE-E4. La pénétrance atteint 100% chez les porteurs hétérozygotes d’APOE-E4 à l’âge de 80 ans, et plus tard pour les non porteurs d’APOE-E4. Nous avons confronté ces estimations à la distribution des âges des porteurs de variants SORL1-LoF détectés par des données de séquençage (exomes/génomes) de 13,007 cas et 10,182 contrôles, en fonction de leur génotype APOE. L’âge de début des cas et l’âge des contrôles étaient pleinement compatibles avec nos estimations. Nous concluons que le conseil génétique des variants SORL1-LoF, qui ont d’abord été décrits dans des familles potentiellement autosomiques dominantes, devrait tenir compte du génotype APOE. Notre méthode pourrait être appliquée à d'autres maladies pour lesquelles des estimations de pénétrance sont nécessaires afin d’améliorer le conseil génétique et la prise en charge des porteurs de tels variants. Catherine SCHRAMM (ROUEN), Camille CHARBONNIER, Aline ZARÉA, Morgane LACOUR, David WALLON, Collaborators CNRMAJ, Anne BOLAND, Jean-François DELEUZE, Robert OLASO, Consortium ADES, Flora ALARCON, Dominique CAMPION, Grégory NUEL, Gaël NICOLAS 15:15 - 15:30 #27708 - SS074 L’impact de la variabilité du nombre de copies sur les traits complexes. SS074 L’impact de la variabilité du nombre de copies sur les traits complexes. La variabilité du nombre de copies (CNVs) est associée avec plusieurs syndromes génomiques, mais son impact sur les traits complexes dans la population générale reste peu étudié. Pour estimer cet effet, nous avons déterminé les CNVs dans le génome de 331’522 Britanniques caucasiens non-apparentés et effectué des études GWASs entre le nombre de copies et 57 traits continus. Cette approche a révélé 131 signaux indépendants. Nos résultats non seulement récapitulent des associations connues comme celles entre la région 16p11.2 et le poids, mais ils mettent en lumière l’extrême pléiotropie de certains CNVs récurrents. Par exemple, 26 et 16 traits sont associés avec le nombre de copies en 16p11.2-BP4-BP5 et 22q11.21, respectivement. Quarante associations (31%) corroborent des associations GWAS déjà rapportées. Par exemple, la délétion de PDZK1, un transporteur de l’urate, diminue les niveaux d’urate (b_del= -48.3 µmol/L, p = 5.8e-13), avec un effet 2.6-fois plus fort chez les hommes (p_diff= 2.1e-3). Plusieurs associations sont trouvées dans des régions précédemment associées à des maladies rares, suggérant une expressivité variable, et un large impact de ces loci également sur la population générale. La délétion hétérozygote de la région qui code pour le transporteur hépatique OATP1B1/3 est associé avec un taux augmenté de bilirubine (b_del= 3.1 µmol/L, p = 2.2e-13), alors que les porteurs homozygotes sont malades du syndrome de Rotor caractérisé par une sévère hyperbilirubinémie. Notre approche découvre également de nouvelles fonctions: le nombre de copies de l’intervalle comprenant MARF1, un gène essentiel à l’oogenèse murine, corrèle négativement avec l’âge à la ménarche (b_mirror= -0.6 ans, p = 8.5e-15) et à la ménopause (b_dup= -1.8 ans, p = 1.7e-6), ce qui suggère un conservation de la fonction de ce gène. Nous avons également estimé le fardeau génétique que représentent les CNVs. Nous avons trouvé que la somme des CNVs (taille/nombre de gènes) d’un individu impactait négativement 35 des 57 traits mesurés. Elle était associée à une augmentation de l’adiposité et des marqueurs de dommages au foie/reins et à une diminution de l’intelligence et des capacités physiques. Trente traits restaient associés même après correction pour l’impact des CNVs significativement associés, ce qui est compatible avec un modèle polygènique et suggère la présence d’autres associations qui sont pour l’instant au-dessous de notre seuil de détection. Le fardeau génétique en CNVs d’un individu était négativement associé avec la durée de vie (b_burden= -0.18 years/Mb, p = 1.1e-7) et l’âge de ses parents (proxy de la capacité de survie; b_burden= -0.21 years/Mb, p = 1.4e-5), attestant que l’effet délétère des CNVs diminue la longévité. Nos résultats et les nombreuses associations que nous avons mises à jour nous persuadent que les CNVs jouent un rôle important dans la modulation du phénotype et que leur étude peut nous révéler de nouvelles fonctions biologiques. Chiara AUWERX, Marie SADLER, Eleonora PORCU, Zoltan KUTALIK, Alexandre REYMOND (Lausanne, Suisse) 15:30 - 15:45 #28682 - SS075 La structure de la population de la Bretagne fournit de nouvelles informations sur l'introduction de l'ascendance des populations des steppes en Europe occidentale. SS075 La structure de la population de la Bretagne fournit de nouvelles informations sur l'introduction de l'ascendance des populations des steppes en Europe occidentale. Present-day France lies at the confluence of the three migration waves that mostly contributed to the genetic ancestry of modern Europeans. However, little is known about the interaction between the edges of those population movements and how it gave rise to modern population structure. To address this question, we generated genome-wide data for > 3,000 present-day individuals and ~850 high-coverage full genomes from the northern half of France and incorporated them into a panel containing 100s of publicly available modern and ancient Europe-wide samples. Due to the complete absence of French samples from the two last millenia, we also present, for the first time, ancient DNA from six Medieval individuals (300-1100 CE) from France. Patterns of haplotype and rare allele sharing revealed extensive fine-scale population structure in Northwestern France. Our analyses show relatively large differentiation of Western Brittany relative to the rest of the country, and an overall increased population differentiation between the northern and southern sides of the river Loire. We observe that both sides of the river are characterized by different proportions of northwestern European- versus Mediterranean-related ancestry, with Western Brittany individuals carrying unique levels (~75%) of Irish-related ancestry. At a finer level data revealed extensive fine-scale population structure in the regions of Brittany and Pays-de-la-Loire, despite the overall low levels of differentiation (fst = 0.00043). Within Brittany, for intermediate levels of resolution, clustering patterns broadly overlap both with geographical features (e.g., rivers) and/or ancient political divisions (dioceses boundaries before the 18th century). Such divisions are also in agreement with the accruing geolinguistic evidence for a bipartition of Breton varieties into two groups - northwestern and southeastern varieties. Within France, individuals from Northern regions and, in particular, Western Brittany show the largest levels of SP ancestry (~42-46%) but as well consistent levels of EF and WHG ancestry. Alhtough no prehistoric individuals have been analysed in the studied area, these individuals tend to share levels of ancestry with Bell Beakers-associated individuals only comparable with those found in other populations lying on the Northwestern edges of Europe In sum, we provide evidence that the Pontic steppe gene flow may have reached as far as present-day Brittany during the Bronze Age or later and have significantly reshaped the genetic makeup of Europeans living on the shores of the Channel and the North Sea. The addition of Medieval ancient individuals helps comparing the scenario in which Medieval population movements along the English Channel like Western Britons in Brittany (4-6th century CE or the Viking incursions ~8-9th century CE) and the scenario of a long-history of shared ancestry between the North-Western fringes of Europe. Isabel ALVES, Joanna GIEMZA, Michael G. BLUM, Carolina BERNHARDSSON, Véronique GALLIEN, Elodie CABOT, Martial MONTEIL, Ashot MARGARYAN, Fernando RACIMO, Eske WILLERSLEV, Yves COATIVY, Hélène BLANCHÉ-KOCH, Daniel LE BRIS, Yvan PAILLER, Mael JÉZÉQUEL, Clément NICOLAS, Robert OLASO, Anne BOLAND, Pierre DARLU, Mattias JAKOBSSON, Emmanuelle GÉNIN, Jean-François DELEUZE, Richard REDON, Christian DINA (Nantes)	Dortoirs
15:45	"Vendredi 04 f\u00e9vrier" Ajout à votre liste de favoris Suppression de votre liste de favoris A47 15:45 - 16:15 REMISE DES PRIX POSTERS	Grand Auditorium

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