Patient de 57 ans consultant pour aggravation de son AOMI, découverte fortuite sur l’hémogramme d’une hyperleucocytose (48x10⁹/L) avec bicytopénies. Le myélogramme retrouve 85% de blastes évoquant des myéloblastes, aspect compatible avec une LAM2 (FAB) (Figure 1). L’immunophénotypage retrouve les blastes avec expressions des marqueurs myéloïdes (CD33+ CD117+). Le caryotype montre un gain du chromosome Y. Le séquençage montre des mutations NPM1 (Type A, VAF : 40%), IDH2 (VAF : 51%) et SRSF2(VAF : 51%) avec surexpression de WT1.

La maladie résiduelle suivie sur NPM1 et WT1 est négative durant 3 ans.

Une consultation de suivi retrouve un transcrit NPM1 quantifiable et une surexpression de WT1. La rechute moléculaire est suivie quatre mois plus tard d’une rechute hématologique. Le myélogramme montre un envahissement monoblastique évalué à 74%. La cytométrie en flux révèle les blastes avec un contingent monocytaire (CD11b+, CD36+, CD64+) non-présent au diagnostic.  Le séquençage retrouve les mutations fondatrices : IDH2 (VAF : 46%), SRSF2 (VAF : 49%) sans la mutation NPM1 du diagnostic, en revanche on note des mutations additionnelles : ASXL1 (VAF : 4%), KRAS (VAF : 2%) ainsi qu’une autre mutation NPM1 (VAF : 1%) sous-clonale.

Face à la rechute de la LAM et les comorbidités du patient, un traitement palliatif a été décidé.

Ce cas illustre les variations morphologiques, phénotypiques et génotypiques pouvant être observé dans les LAM.

10% des patients porteurs d’une trisomie 21 (t21) constitutionnelle, ou syndrome de Down (DS), présentent en période néonatale une myélopoïèse anormale transitoire (TAM), pouvant secondairement évoluer en LAM avec mutation de GATA1. Une blastose sanguine transitoire sans DS est exceptionnelle : on parle de syndrome myéloprolifératif transitoire (IMD). Nous rapportons ici deux cas. 

Chez la première patiente, l’hémogramme à la naissance, dans un contexte d’ictère et d’hépatosplénomégalie, révèle une hyperleucocytose (Leucocytes 77G/L) une anémie (Hémoglobine 117g/L) et une thrombocytose (Plaquettes 861G/L). Le frottis sanguin montre 50% de blastes peu différenciés ou mégacaryoblastiques (Figure1A), évoquant une LAM7 (FAB), classification non confirmée au myélogramme car non contributif.  L’immunophénotypage confirme néanmoins une différenciation mégacaryocytaire. Le caryotype sanguin identifie une t21 isolée, l’analyse moléculaire une mutation de GATA1. Malgré un phénotype normal chez l’enfant, une t21 constitutionnelle est recherchée qui s’avère négative, excluant formellement le diagnostic de DS-LAM. Une chimiothérapie par Aracytine est instaurée :  la patiente est actuellement en rémission complète après deux cures, sous surveillance hématologique.

Le second patient présente à la naissance une anémie (Hémoglobine 129g/L) et une thrombopénie (Plaquettes 63 G/L) dans un contexte d’ictère. Le frottis sanguin identifie 6% de blastes d’allure monoblastique (Figure1B), confirmé par immunophénotypage, évoquant un IMD non lié au DS. Le myélogramme n’est pas réalisé.  Le caryotype sanguin identifie une t21 isolée. On ne retrouve pas de réarrangement de KMT2A.  L’hémogramme s’étant rapidement normalisé, le patient bénéficie d’une simple surveillance.

Ces cas illustrent l’importance de connaître l'IMD chez le nouveau-né non DS afin ne pas porter prématurément le diagnostic de LA ou de TAM devant des myéloblastes circulants. Une t21 au caryotype des cellules leucémiques devra faire rechercher une t21 constitutionnelle, même en l’absence de phénotype caractéristique. La clinique et les analyses complémentaires (notamment cytogénétique et moléculaire), conditionneront le diagnostic et la prise en charge.  

Nous présentons le cas d’une LAM de présentation cytologique trompeuse avec présence de blastes bilobés et de cellules hypergranuleuses dans le sang circulant faisant suspecter une leucémie aigue promyélocytaire, qui s’est révélée être une LAM Ph+ avec mutation de NPM1.

Mme C., 63 ans, est adressée en soirée aux urgences pour asthénie d’aggravation progressive avec palpitations et acouphènes. L’hémogramme réalisé à l’admission met en évidence une anémie et une hyperleucocytose à 77 G/L avec 59% de blastes, de taille moyenne, avec un noyau souvent bilobé, en « ailes de papillon », un cytoplasme basophile finement granulaire, sans corps d’Auer visualisé. Il est retrouvée une basocytose à 9,4 G/L constituée de précurseurs basophiles anormaux. Le bilan d’hémostase est perturbé. L’hypothèse d’une leucémie aigue promyélocytaire ne peut être écartée et un traitement par ATRA est initié. Le lendemain, le caryotype met en évidence une t(9;22) associée à une tétrasomie 8, sans t(15;17). Le bilan moléculaire retrouve une mutation NPM1 type A. Devant ces résultats, le traitement par ATRA est arrêté et la patiente reçoit une induction par daunorubicine/cytarabine en association avec le nilotinib. La MRD post-consolidation montre une réponse moléculaire complète. Le traitement par nilotinib est poursuivi.

La présentation cytologique du cas était trompeuse avec un aspect bilobé des blastes et un contingent basophile atypique pouvant faire penser à des précurseurs anormaux très granuleux, le tout conduisant à suspecter une LAP. La déformation du noyau était finalement causée par des inclusions de type « cup-like », concordantes avec la mutation NPM1. Le contingent basophile est lui cohérent avec la t(9;22). La question d’une LAM-Ph+ de novo, entité très rare, ou d’une découverte d’une LMC en phase blastique est discutée. L’association t(9;22) et mutation NPM1 est rare. Le pronostic est celui de la t(9;22) (ELN 2022).

Le syndrome de Li-Fraumeni (LFS) est une prédisposition héréditaire aux cancers en lien avec une mutation constitutionnelle de TP53. Il est très rarement impliqué dans les hémopathies myéloïdes. Nous rapportons deux cas de LAM, chez qui a été suspecté un LFS.

Homme de 58 ans, diagnostiqué d’un syndrome myélodysplasique sans excès de blastes, de haut risque à caryotype complexe et TP53 muté (fraction allélique à 93% suggérant une origine constitutionnelle). Son histoire familiale retrouve un syndrome myélodysplasique chez son père, une thrombopénie depuis l’enfance chez un fils, un frère décédé d’une LAM et des cancers du sein puis du colon chez sa mère. Une allogreffe intrafamiliale est réalisée après vérification de l’absence de mutation de TP53 chez le fils donneur. De façon inattendue, le myélogramme réalisé à J42 met en évidence une blastose à 19% faisant suspecter une LAM alors que le chimérisme sur sang est complet donneur à J25 et J42. Le diagnostic est confirmé avec 46% de blastes sur un deuxième myélogramme à J52 et un chimérisme sur moelle mixte (52% receveur) alors que celui réalisé sur sang est toujours complet donneur. La mutation TP53 est retrouvée avec une fraction allélique à 56% dans la moelle. La biopsie cutanée réalisée après la transformation en LAM n’a pas confirmé le diagnostic de LFS.

Patiente de 35 ans, avec antécédents de LAL allogreffée à l’âge de 16 ans, cancer du sein à 25 ans et mélanomes à 29 et 33 ans, adressée pour découverte d’une LAM à caryotype complexe et mutée TP53 (fraction allélique à 55% avec délétion 17). L’histoire familiale rapporte un mélanome chez sa mère, des cancers testiculaire et de prostate chez son père, un cancer de la langue chez un oncle, un cancer du sein chez une tante. Un LFS est fortement suspecté (analyses en cours).

Ce cas présente l’apparition de blastes atypiques présentant des inclusions en forme de barre azurophiles chez un patient de 70 ans suivi pour une leucémie aiguë myéloïde avec anomalies associées aux myélodysplasies (OMS 2016).

Le myélogramme du diagnostic montrait une dyplasie multilignée avec 20% de blastes présentant seulement de rares batônnets d’Auer confirmés à la myélopéroxydase (MPO). Une translocation déséquilibrée t(1;9) et une mutation du gène IDH1 avaient été mise en évidence. Le patient avait bénéficié d’un traitement d’ induction par Idarubicine-Aracytine-Bellustine, puis d’une thérapie ciblée par inhibiteur selectif d’IDH1 (ivosidénib). Suite à une intolérance et en l’absence de blastose médullaire, un traitement symptomatique a été poursuivi.

Trois ans après, une pancytopénie profonde (Hémoglobine 7,6 g/L, Neutrophiles 1 G/L, Plaquettes 9 G/L) a justifié un myélogramme qui révèle 54% des blastes présentant de surprenantes grandes inclusions intracytoplasmiques azurophiles en forme de barre, des corps semblables à des corps d’Auer en fagots et de rares blastes au noyau en ailes de papillons (Image A). De fines vacuoles cytoplasmiques en collier de perles sont également observées et toutes les inclusions sont négatives à la réaction MPO (Image B) et l’étude cytogénétique et moléculaire montre une persistance des anomalies initiales sans addition de la translocation t(15;17)(q24;q21), ni transcrit de fusion PML-RARA.

La littérature décrit de très rares cas de corps d’Auer MPO-négatifs et leur signification reste indéterminée. A notre connaissance, ces inclusions atypiques en forme de barrre n’ont jamais été publiées. Ce cas démontre l’importance d’une étude multidisciplinaire au diagnostic et dans le suivi des hémopathies malignes.

Nous rapportons le cas de Mme K., 85 ans, adressée en consultation de médecine interne pour une asthénie associée à une anémie normocytaire régénérative isolée s’aggravant depuis deux ans (hémoglobine 9,1 g/L ; VGM 91 fL ; réticulocytes 288 G/L). Cette patiente ne présentait pas de stigmate d’hémolyse (haptoglobine, lactates déshydrogénases, bilirubine totale et test de Coombs direct normaux) ni de syndrome hémorragique. 

En l’absence d’étiologie évidente, un frottis sanguin a été réalisé et a retrouvé des signes de dysplasie, notamment la présence de micromégacaryocytes, évocateurs d’une hémopathie myéloïde (Figure A-B). Par ailleurs, la numération élevée de réticulocytes a été confirmée par technique manuelle (coloration au bleu de crésyl, Figure C). Le myélogramme réalisé dans ce contexte a révélé une dysplasie des trois lignées myéloïdes avec un net excès de blastes (14%) permettant de poser le diagnostic de syndrome myélodysplasique avec excès de blastes de type 2 (SMD-EB2) selon la classification OMS 2017 (Figure C-D). Le caryotype médullaire a mis en évidence une trisomie 14 isolée. Un traitement par EPO sous-cutané a été instauré.

De rares cas de SMD avec numération élevée de réticulocytes ont été décrits dans la littérature. Il s’agirait d’un retard de maturation des réticulocytes dans lesquels s’accumulerait un de leur composant, le « substantia reticulofilamentosa », empêchant ainsi la formation de globules rouges. La numération élevée de réticulocytes correspondrait ainsi à une « pseudoréticulocytose » et ne traduirait donc pas une régénération érythroblastique.

Le cas de Mme K illustre la nécessité pour le biologiste d’être particulièrement vigilant aux données de l’hémogramme incluant l’examen du frottis sanguin. En l’absence d’arguments en faveur d’une origine périphérique, il parait important de rechercher d’autres étiologies et notamment de conseiller une exploration médullaire à la recherche de signes de dysmyélopoïèse dans l’hypothèse d’un SMD avec pseudoréticulocytose. 

Patiente de 40 ans consultant pour altération de l’état général depuis 3 mois avec découverte récente de bicytopénies. Le myélogramme retrouve 6% de blastes avec hypoplasie de la lignée granuleuse et hyperplasie de la lignée érythroïde (72% d’érythroblastes) associé à des signes de dysplasie des trois lignées (Figure 1). La cytométrie en flux retrouve un excès de blastes myéloïdes (CD117+, CD33+, CD13+, HLA-DR+). Le caryotype est sans anomalies : 46,XX [20]. Le séquençage retrouve de multiples mutations : CBL (VAF : 2%), FLT3 (VAFs : 3%, 1%), PTPN11 (VAFs : 16%, 4%, 3%), SMC3 (VAF : 4%), STAG2 (VAF : 4%), WT1 (VAFs : 1%, 1%, 6%) ainsi qu’une mutation NPM1 (VAF : 46%). Le diagnostic retenu est une leucémie aigüe myéloïde avec hyperplasie érythroïde (ancienne LAM6a FAB). La patiente sera traitée par un schéma d’induction 3+7. La maladie résiduelle suivie sur NPM1 est négative, pas de projet d’allogreffe.

Ce cas illustre un cas rare de leucémie aigüe myéloïde avec hyperplasie érythroïde avec mutation NPM1.

Les mastocytoses systémiques se définissent par l’accumulation, plus rarement la prolifération anormale, de mastocytes dans des localisations extra-cutanés. Celle-ci peut s’associer à une autre hémopathie qui la classe dans le cadre nosologique des mastocytoses systémiques associées aux hémopathies malignes (SM-AHN).

Madame B, 45 ans, est adressée par son médecin devant la découverte d’une bicytopénie associée à la présence de blastes circulants. La symptomatologie se manifeste par des lombalgies et des douleurs abdominales, accompagnées d'une pâleur cutanée et d’hématomes spontanés.

Le bilan biologique révèle une anémie à 8,2 g/dL, une thrombopénie à  72 G/L, un taux de blastes circulants à 7 % et des LDH augmentées à 546 UI/L. L’exploration médullaire retrouve une moelle riche infiltrée par 58 % de blastes myéloïdes permettant de conclure à une leucémie aiguë myéloïde (LAM) confirmée par immunophénotypage. Les analyses moléculaires objectivent la présence d’une mutation NPM1 de type A par séquençage Sanger et d’une mutation KIT D816V par NGS. Un clone de 48 chromosomes comportant des trisomies 4 et 8 est mis en évidence au caryotype.

Madame B est incluse dans le protocole FILO-ALFA BIG1. Au cours du deuxième cycle de consolidation, la patiente présente un épisode fébrile associé à des nausées, des vomissements et une érythrodermie. L’exploration étiologique conclut à une réaction allergique au déférasirox (Exjade®).  Le bilan médullaire d’évaluation post-2^ème consolidation, réalisé un mois plus tard, confirme la rémission cytologique de la LAM mais retrouve des mastocytes dystrophiques.

La relecture du frottis médullaire du diagnostic de LAM met en évidence la présence de très rares mastocytes atypiques au sein d’une importante infiltration blastique. Le diagnostic de SM-LAM est alors retenu.

Ce cas clinique soulève les questions de la nécessité de rechercher une mastocytose après détection de la mutation KIT D816V, de son impact pronostique et enfin de la complexité diagnostique des SM-AHN.

Patiente de 57 ans présentant une hyperleucocytose associée à une bicytopénie. Le myélogramme montre un envahissement par 96% de monoblastes avec un contingent promonocytaire (Figure 1-A,B). La cytométrie en flux montre un phénotype myéloïde avec expression de marqueurs monocytaires (CD64+, CD14+). Le caryotype est sans anomalie. Le séquençage retrouve une mutation NPM1 (Type A, VAF : 28%) associée à une mutation DNMT3A (VAF : 41%), une mutation FLT3-TKD (VAF : 34%) et une mutation sous-clonale de PTPN11 (VAF : 6%). La patiente est traitée selon l’ALFA0702 par une induction 3+7 suivi d’aracytine haute dose, permettant une rémission complète. La maladie résiduelle suivie sur NPM1 est négative.

Huit ans plus tard, la consultation de suivi montre une hyperleucocytose associée à une bicytopénie et la présence de 70% de blastes circulants. On retrouve à l’examen médullaire un envahissement par 97% de blastes de petite taille, rapport N/C environ 0.9 à chromatine intermédiaire et nucléolée, le cytoplasme est basophile et dépourvu de granulations et la réaction de peroxydase est négative (Figure 1- C,D). L’aspect est évocateur d’une leucémie aigüe lymphoblastique. La cytométrie en flux révèle les blastes ayant un phénotype lymphoïde T (Tdt+, CD2+, CD3+, CD5+, CD7+, CD8+, CD4+) compatible avec une LAL-T III selon l’EGIL. Les examens génétiques montrent une mutation PHF6 (VAF : 94%), NOTCH1 (VAFs : 43%, 27%, 2%) et WT1 (VAF : 32%) avec la perte d’un chromosome X identifié par SNP-array. La patiente sera traitée selon le GRAALL 2014 et allogreffée. Six mois après allogreffe, la patiente montre une rechute de la LAL.

Ce cas illustre la possibilité de développer deux hémopathies non-liées et la difficulté de traitement de celles-ci.

Les leucémies aiguës post-thérapie sont des entités rares mais reconnues spécifiquement par l’OMS, induites par des médicaments cytotoxiques ou de la radiothérapie. Ici, nous décrivons un patient diagnostiqué initialement avec un lymphome B diffus à grandes cellules (DLBCL) réfractaire qui a développé une leucémie aiguë myéloïde (LAM) 15 mois après un conditionnement lymphodéplétif par fludarabine et cyclophosphamide puis injection de cellules lymphocytaires T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) anti-CD19. Le myélogramme de suivi 7 mois avant la LAM retrouvait une infiltration anormale par des monocytes matures, sans excès de blastes. Lors de l’acutisation, le myélogramme était envahi par 61% de cellules blastiques de morphologie hétérogène, myélopéroxydase positive. Les blastes avaient comme expression : CD34+p, CD117+p, CD36+p, CD15+p, CD64+, CD14-, CD11c- et CD4- rattachant les cellules à des myéloblastes de phénotype très hétérogène. Le caryotype retrouvait une translocation t(9;14) et une inversion 16 avec un transcrit CBFB::MYH11 de type D en biologie moléculaire. Une analyse rétrospective du transcrit CBFB::MYH11 de type D par RT-qPCR dans un prélèvement sanguin 2 mois après CAR-T détectait ce transcrit à un taux très faible, faisant suspecter la préexistence d’une anomalie d’hématopoïèse clonale de signification indéterminée (CHIP) sélectionnée après la thérapie par CAR-T.

De plus la translocation t(9;14) est une anomalie rare mais récurrente dans les lymphomes B non-Hodgkinien (LNH B). Du fait de la présence de ces deux mutations dans les myéloblastes, un lien de filiation entre le DLBCL et la LAM est également suspectée, cette anomalie étant probablement d’apparition très précoce. De telles modifications de lignée ont déjà été décrites chez des patients souffrant initialement de leucémie aiguë lymphoblastique B (LAL B) mais jamais chez un patient ayant initialement un DLBCL.

Les mutations d’IDH1 et IDH2 sont fréquemment retrouvées dans les leucémies aiguës myéloïdes (LAM). Leur coexistence au diagnostic est extrêmement rare ( < 0.03% des cas) et l’acquisition d’une mutation IDH1 ou IDH2 lors d’un traitement par inhibiteurs sélectifs d’IDH est récemment décrite. Celle-ci induit une résistance au traitement par restauration du mécanisme oncogénique et sélection clonale. Cette thérapeutique étant innovante, ce phénomène est rarement observé dans nos laboratoires. Ce travail présente la découverte de la coexistence de ces mutations chez deux patients suivis pour LAM secondaire à un syndrome myélodysplasique.

Le premier cas est un homme de 69 ans suivi pour une LAM caractérisée par une mutation R140Q d’IDH2, et traité par une chimiothérapie associée à un inhibiteur sélectif d’IDH2 (enasidenib). Trois mois plus tard, devant la persistance des cytopénies, un myélogramme est réalisé et révéle 25% de blastes ainsi que l’addition d’une mutation d’IDH1. Ces résultats motivent l’arrêt de la thérapie ciblée.

Le second cas est une femme de 68 ans suivie pour une LAM caractérisée par de multiples mutations (notamment au niveau des gènes NPM1, FLT3 et IDH1) traitée par chimiothérapie aplasiante associée à un inhibiteur de FLT3. Une rémission complète cytologique et moléculaire partielle est obtenue. Après 10 mois, l’apparition de leucémides fait suspecter une rechute qui est confirmée au myélogramme. L’addition d’une mutation R140Q d’IDH2 est découverte. Devant le risque de sélection clonale par un inhibiteur sélectif d’IDH, un second inhibiteur de FLT3 est instauré.

Ces cas illustrent la nécessité d’étudier le statut mutationnel IDH1 et IDH2 au diagnostic et à chaque rechute quel que soit le traitement afin d’éviter toute résistance par sélection clonale. L’apparition des inhibiteurs non sélectifs d’IDH, en essai clinique dans d’autres pathologies, représente une nouvelle option thérapeutique chez les patients IDH1/IDH2-co-mutés.

Patiente de 68 ans sans antécédents connus, présentant une LAM monoblastique (LAM5 FAB) hyperleucocytaire avec 66% de blastes. La cytométrie en flux retrouve des marqueurs myéloïdes (CD33+, HLA-DR+) et monoblastiques (CD4+, CD64+). Le caryotype montre un caryotype complexe avec notamment une hexasomie 8q par isochromosome 8q10 ainsi qu’une tétrasomie 11q par isochromosome 11q10. Le séquençage retrouve plusieurs mutations : ASXL1 (Sanger), EZH2 (VAF : 50%), TET2 (VAF : 45%) et une mutation IDH2 sous-clonale (VAF : 3%). Ces données sont en faveur d’une LAM-MR (myelodysplasia related)

La patiente sera traitée dans le protocole ALFA1200 par 3+7 et allogreffée en rémission complète. Cinq mois après allogreffe la patiente présente une perte du greffon avec cytopénies sans rechute blastique de la maladie. Le caryotype est normal : 46,XX [20]. Le séquençage retrouve les mutations identiques au diagnostic : ASXL1 (Sanger), EZH2 (VAF : 13%), TET2 (VAF : 14%), IDH2 (VAF : 4%) avec acquisition d’une mutation SETBP1 (VAF : 1%).

Un an post-greffe la patiente présente un aspect de leucémie myélomonocytaire chronique avec 17% de blastes (LMMC-2). L’analyse moléculaire montre l’acquisition de secondes mutations TET2 (VAF : 45%), EZH2 (VAF : 46%) et d’une première mutation RUNX1 (VAF : 34%). La patiente sera traitée par Vidaza-Venetoclax.

Ce cas illustre la difficulté de prise en charge des LAM-MR et la nécessité de répéter les analyses moléculaires pour le suivi de l’évolution clonale de ces patients.

Mr M, 74 ans est hospitalisé en réanimation pour hyperleucocytose majeure à 446 G/L avec tableau de leucostase et de lyse tumorale. L’hémogramme montre une polynucléose neutrophile à 103 G/L, une monocytose à 18 G/L et 52% de blastes associant myéloblastes et monoblastes. Au myélogramme, la moelle est très riche, les mégacaryocytes sont de petite taille, souvent regroupés en clusters ; il existe une hyperplasie granuleuse avec contingent basophile et éosinophile et l’infiltration blastique comporte 35% de monoblastes et de myéloblastes. Le diagnostic évoqué est celui de l’acutisation d’une LMC en LAM4 à éosinophiles. Les examens de biologie moléculaire confirment la présence concomitante d’un transcrit majeur BCR::ABL1 et d’un transcrit CBFB::MYH11. Ces résultats sont confirmés par le caryotype et par la FISH avec t(9;22)(q34;q11) et inv(16)(p13q22)). Le patient est traité par Imatinib, Aracytine et Idarubicine. Six mois plus tard, le ratio CBFB::MYH11/ABL1 est inférieur à 0,01%, mais la Rémission Moléculaire Majeure (RMM, RM3.0) n’est pas atteinte pour le transcrit BCR::ABL1, suggérant l’apparition du transcrit BCR::ABL1 avant celle du transcrit CBFB::MYH11 au cours de la leucémogénèse.

La LMC au stade blastique s’accompagne, dans 75% des cas, d’anomalies chromosomiques additionnelles (+8, +19, i(17q), +Phi), mais il apparaît que l’anomalie inv(16) n’est que rarement observée. En revanche, l’inv(16) additionnelle à une hémopathie préexistante est en général décrite au cours de LAM4 à éosinophiles avec monocytose.

Ce cas illustre l’importance d’étudier simultanément les aspects sanguins et médullaires dans le diagnostic cytologique des LMC et des LAM, et l’apport des études moléculaires pour mieux comprendre les mécanismes en jeu dans le développement des hémopathies.

Nous avons recensé tous les cas de localisation neuro-méningée de Leucémie Aigüe Promyélocytaire (LAP) diagnostiqués au CHU de Poitiers entre 2010 et 2022.

Entre 2010 et 2016, 3 cas de rechute neuro-méningée isolée ont été observés. Aucun de ces patients n’avaient à l’époque du diagnostic de l’hémopathie bénéficié d’une évaluation cytologique du liquide céphalo-rachidien (LCR) ni d’injections intrathécales thérapeutiques.

Depuis 2017, grâce à la mise en place d’une exploration systématique du LCR au diagnostic après négativation de la blastose sanguine, une localisation neuro-méningée a été mise en évidence pour 4 patients atteints de LAP. Les patients ont ainsi pu bénéficier d’injections intrathécales triples thérapeutiques et aucune rechute n’a pour l’instant été observée depuis cette date dans notre CHU.

Nous décrivons les cas de ces 7 patients.

Femme de 62 ans présentant une leucémie aigüe myéloïde caryotype normal mutée NPM1 (type A) traitée par 3+7 en juillet 2011. La maladie résiduelle par RQ-PCR NPM1 est indétectable.

Durant le suivi, la patiente se présente avec une hyperleucocytose (23x10⁵/L) associée à une thrombopénie (29x10⁵/L) ainsi que 12% de blastes circulants. Le myélogramme montre un excès de blastes évalué à 70%, les blastes sont de taille moyenne à chromatine fine avec un ou plusieurs nucléoles, le cytoplasme est nettement basophile et contient de nombreuses vacuoles ; aspect évocateur de Burkitt (Figure 1). La cytogénétique retrouve un clone portant une t(8 ;14)(q24 ;q32) ainsi qu’un autre clone minoritaire avec délétion 7q, la patiente sera prise en charge par protocole LMBA02 (COP, R-COPADEM).

Six ans plus tard, la patiente présente un SMD-EB2 avec 12% de blastes avec une maladie résiduelle NPM1 indétectable, cependant on retrouve une délétion 7q et monosomie 5 ainsi qu’une mutation IDH1. La patiente est prise en charge par inhibiteur d’IDH1.

Trois mois plus tard, la MRD NPM1 est positive avec excès de blastes, la patiente aura une prise en charge palliative.

Ce cas illustre l’hétérogénéité et les switch-moléculaires pouvant être retrouvés dans la prise en charge d’hémopathies aigües.

The persistence of leukemic cells after treatment limits the effectiveness of anticancer drugs and is the cause of relapse in patients with acute myeloid leukemia (AML). It’s known that AML mitochondrial energy phenotype influences aggressiveness and resistance to treatments. Evaluating the bioenergetic activity of blasts from AML patients could therefore provide predictive information on treatment response.

Using the XFe24 Seahorse oximeter, we determined the mitochondrial oxygen consumption rate (OCR) and the extracellular acidification rate (ECAR), an indicator of glycolysis, of AML patient blasts at diagnosis. All measures have been assessed from collected samples of peripheral blood at Lille or Toulouse. The following variables will be collected: basal OCR, ATP-turnover, proton leak, spare respiratory capacity (SRC), and basal glycolysis, and have been evaluated as predictive biomarkers.

We determine predictive parameters using a multi-step methodology: (1) estimation, using the Cox model, of the relationship between each variable and overall survival. Hazard ratios will be provided with their 95% confidence intervals. (2) For numerical variables significant at 20%, search a threshold to maximize the hazard ratio. (3) Search for a subgroup of variables that are independent of each other and best explain overall survival. We found three patient groups discriminated by SRC and ECAR. Patients with blasts characterized by Low SRC have a low event-free survival and overall survival, as patients with blasts characterized by High SRC and low ECAR. Only patients with blasts characterized by High SRC and High ECAR have a better EFS and OS. In addition, we performed a transcriptomics and GSEA analysis on blasts from these groups. We showed that Low SRC group has increased mitochondria-related gene signatures, suggesting an increase of mitochondrial metabolism.

This study shows that metabolic assessment of the mitochondrial represent a new functional biomarker and could help the clinicians to determine the prognosis of AML.

Mr L., 69 ans, est hospitalisé en hématologie devant une pancytopénie sévère dans le bilan d’une asthénie récente (leucocytes 0, 48 G/L, hémoglobine 5,4 g/dL et VGM 97,5 fL, plaquettes 6 G/L). Le patient est sans antécédents particuliers en dehors d’une exposition au xylophène.

L’analyse du frottis sanguin montre la présence d’une blastose indifférenciée d’allure myéloïde à 9%. Au myélogramme, la moelle est hyperplasiée, dysmorphique et infiltrée par 34% de myéloblastes. Le diagnostic retenu est celui de LAM avec anomalies associées aux myélodysplasies. L’immunophénotypage des blastes médullaires indique leur nature myéloïde indifférenciée (CD45^{+ faible}, CD34⁺, CD117⁺, CD33^{+ partiel}, CD13⁺, CD15/65^- et cMPO^{+ partiel}), sans autres marqueurs (absence de marqueurs monocytaires, lymphoïdes B ou T, ou de marqueurs de type pDC). L’analyse du phénotype LAIP (Leukemia Associated ImmunoPhenotype) révèle la présence, parmi les blastes, de 9% de LSC (Cellules Souches Leucémiques, de phénotype CD34⁺, CD38^-, CD90^-, CD45Ra⁺) associées à un mauvais pronostic.

L’étude moléculaire montre une sur-expression du gène^WT1. Le profil mutationnel par NGS met en évidence une mutation p.R132C du gène ^IDH1 (VAF à 23,8%) sensible aux inhibiteurs IDH1.

Le caryotype est complexe et confirme le pronostic défavorable de cette LAM, selon l’ELN 2022. Il existe en effet un clone majoritaire hyperdiploïde à 47 chromosomes avec trisomies 8 et 12, délétion partielle 5q, délétion interstitielle 13q et délétion 17p avec perte du locus TP53, ainsi qu’un clone anormal minoritaire hypertétraploïde à 94 chromosomes avec les mêmes anomalies.

Le patient bénéficie d’un traitement d’induction par Azacytidine et Venetoclax et est placé en rémission cytologique, phénotypique et moléculaire WT1, dès le premier cycle. Il poursuit le traitement avec diminution de dose de Venetoclax en prévention de l’hématoxicité. Devant le mauvais pronostic de cette hémopathie, une allogreffe de cellules souches est discutée.

La patiente âgée de 74 ans est suivie depuis  2014 pour un myélome indolent.  En 2015 devant une anémie à 11.6g/dL ; thrombopénie 115G/L et  monocytose  persistante à 2G/L est diagnostiquée une LMMC-0. En septembre 2021 une amylose AL à chaines légères lambda, avec localisation cardiaque, a  nécessité une première ligne de traitement par Daratumumab-Velcade-Endoxan-Dexaméthasone qui a permis  une très bonne réponse partielle. En juin 2022 une NFS de routine révèle une hyperleucocytose (150 .109/L), une anémie (9.4 g/dL) et une thrombocytopénie (100 .109/L).

Sur l’automate d’hématologie cellulaire, le scattergramme des leucocytes  présente un aspect en clef de musique,  évocateur d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC) (automate XN, Sysmex, Japon, image A).  Sur le frottis sanguin on observe des lymphocytes matures, compatibles avec une hémopathie lymphoïde de bas grade (image B). Sur le myélogramme  la plupart des cellules sont d'aspect blastique avec encore quelques cellules  d’aspect lymphocytaire posant le diagnostic de leucémie aiguë myéloblastique (LAM) secondaire au traitement (image C).   La cytométrie en flux prouve l'origine myéloblastique de ces cellules avec l'expression de CD45dim, CD34, CD33, CD13, CD117, HLADR et CD7 comme marqueur aberrant (image D). Aucun marqueur des lignées  monocytaire, ni T ni B n’ont été mis en évidence. Le caryotype montre une délétion 7q. Les analyses moléculaires retrouvent une mutation de NRAS (92% d’allèles mutés), de ASXL1 (50% ), de BCORL1 (49%).  Les LAM secondaires au traitement ont parfois des aspects cytologiques très indifférenciés mais ce cas est exceptionnel par un aspect cytologique trompeur pseudo LLC.  Il reflète l’importance des examens complémentaires notamment du myélogramme où les cellules apparaissent blastiques et de la cytométrie en flux. La patiente présente de fait une triple hémopathie.

Un homme de 60 ans sans antécédent hématologique est adressé au urgences pour douleur thoracique et dyspnée.

Le scanner thoracique réalisé devant la suspicion d’embolie pulmonaire retrouve un épanchement péricardique circonférentiel, réalisant un tableau de tamponnade.

La ponction/drainage péricardique réalisée à visée thérapeutique et étiologique retrouve un liquide séro-hémorragique macroscopiquement.

L’analyse cytologique met en évidence de grandes cellules à cytoplasme basophile, noyau irrégulier nucléolé à chromatine fine. Morphologiquement, et aux vues de la localisation,  ces cellules évoquent des cellules d’un syndrome lymphoprolifératif de haut grade.

Ces cellules expriment fortement le CD45 et des marqueurs myéloïdes (CD 13 , CD 33, CD 14, CD 65, CD 56, et MPO+) et aucun marqueurs lymphoïdes. Le  caryotype est complexe.

Les examens complémentaires :

-      Le myélogramme : absence d’envahissement médullaire

-      la TDM TAP : Une masse tissulaire pré cardiaque, du sillon atrio-ventriculaire, engainant l’artère coronaire circonflexe ; ainsi qu’une adénomégalie inguinale

-      le TEP Scanner : Un hyper métabolisme cardiaque plurifocal, mais aussi testiculaire, péritonéal, et musculo-sous-cutané plurifocal.

Un  diagnostic de sarcome granulocytique est retenu.

Le patient a reçu une induction de LAM  (idarubicine et aracytine). La  fonction cardiaque s’est normalisée. L’épanchement péricardique avait quant à lui diminué mais pas disparu.

2 mois plus tard, après une consolidation selon le même schéma thérapeutique; le patient est admis au service des urgences pour céphalées et diplopie binoculaire.

L’IRM cérébrale montrera une probable rechute du sarcome granulocytique au niveau neuro-méningé avec  une infiltration bilatérale des loges caverneuses.

Le diagnostic de certitude sera établi grâce à l’analyse cytologique du liquide céphalorachidien qui retrouve 2830 éléments/mm 3, dont 36% de blastes, dont le phénotype est identique à celui des blastes au diagnostic. Le patient est décédé dans les jours suivants.

Patiente de 23 ans, prise en charge pour sarcome myéloïde isolé de T3 suivi par une prise en charge neurochirurgicale devant une compression médullaire. Le séquençage de la biopsie retrouve une mutation FLT3-TKD sans autres anomalies. Le myélogramme ne retrouve pas d’envahissement, cependant le séquençage est négatif. La prise en charge du sarcome a été réalisée selon un schéma 3+7 avec consolidation par aracytine haute dose, l’indication d’allogreffe est retenue.

Deux mois plus tard, l’analyse rétrospective de coupe congelée par RT-MLPA retrouve une fusion PML::RARA. La patiente est alors traitée par ATRA + Trisenox sans projet d’allogreffe.

Ce cas illustre un cas rare de sarcome myéloïde avec remaniement PML::RARA, montrant l’importance de la réalisation d’examens génétiques adaptés lors de la découverte d’un sarcome myéloïde. La prise en charge de la patiente a été adaptée face à la découverte du réarrangement.

Le chromosome de Philadelphie, issu de la translocation chromosomique t(9;22)(q34;q11), est un marqueur diagnostique de la leucémie myéloïde chronique (LMC) et pronostique de certaines leucémies aigües lymphoblastiques B (LAL-B) dites  « LAL-B Phi+ ». Cette anomalie chromosomique peut être rarement décrite dans d’autres hémopathies, telles que la leucémie aigüe myéloblastique (LAM) de novo ou encore les « syndromes frontières myéloprolifératifs/myélodysplasiques (SMP/SMD) ».

Nous rapportons une série de 5 patients (âge médian de 38 ans) atteints de LAM (4/5) ou de « SMP/SMD » (1/5) avec translocation t(9;22)(q34;q11) au diagnostic, pris en charge à l’hôpital Saint-Louis (Paris). Les patients atteints de LAM secondaire à une LMC ont été exclus. Les caractéristiques cytologiques, immunophénotypiques, cytogénétiques et moléculaires du diagnostic de ces patients ont été rapportées.

La numération sanguine des patients est hyperleucocytaire au diagnostic (taux médian des globules blancs :  159 G/L). La moelle osseuse est modérément infiltrée par des blastes myéloïdes (médiane de 43 %). Les analyses cytogénétiques montrent une translocation t(9;22)(q34;q11), isolée ou associée à d’autres anomalies, notamment à une inversion du chromosome 16 ou à une monosomie du chromosome 7.

Cette série de cas cliniques permet de rapporter des situations où la translocation t(9;22)(q34;q11) est retrouvée dans des hémopathies autres que la LMC ou les LAL-B Phi+.

Patient de 71ans avec antécédent de carcinome prostatique traité se présente avec bicytopénies non-hyperleucocytaire. L’exploration médullaire retrouve 23% de blastes de taille moyenne, noyau rond et central à chromatine fine et parfois nucléolé, le cytoplasme est basophile dépourvu de grains mais fréquemment vacuolés, le cytoplasme présente des excroissances hémisphériques. Une dysérythropoïèse franche est observée (ponctuations basophiles, cytoplasme lacunaires, noyaux bourgeonnants) (Figure 1). La cytométrie en flux retrouve les blastes avec marqueurs myéloïdes (HLA-DR+, CD117+) et érythroïdes (CD71+, glycophorine A+, CD36+) avec expression du CD7. L’aspect cytologique et immunophénotypique est évocateur d’une leucémie érythroïde pure (ancienne LAM6b FAB). Le caryotype est complexe et monosomal avec délétion 17p. Le séquençage retrouve une mutation PPM1D (VAF : 11%) et TP53 (VAF : 4%). Le patient sera traité par Vidaza – Venetoclax, sans réponse à la chimiothérapie.

Ce cas illustre une leucémie érythroïde pure décrite à l’origine par Di Guglielmo (1917) ayant donné son nom à ce syndrome. Ce sous-type très rare de LAM montre une médiane de survie à 1.8 mois, sans efficacité des combinaisons thérapeutiques disponibles à ce jour (Reichard K. et al. Blood Cancer Journal 2022).