La classification des variants génétiques et leur interprétation clinique sont essentielles pour diagnostiquer rapidement les patients atteints de maladies génétiques rares. DECIPHER (https://www.deciphergenomics.org) est une plateforme mondiale et gratuite qui permet le partage de variants et des phénotypes trouvés associés. DECIPHER offre une interface intuitive permettant aux cliniciens et chercheurs d'interpréter et de classifier leurs variants. Pour garantir une utilisation optimale et un contenu pertinent, la sélection des outils et leur intégration à la plateforme sont réalisées en collaboration avec un groupe de cliniciens de la NHS en Angleterre (National Health Service). Aujourd’hui, la plateforme collabore avec 328 départements ou équipes situés dans 35 pays à travers le monde (dont 18 en France) utilisant DECIPHER pour déposer et caractériser leurs variants. Cela représente plus de 50 000 patients en accès libre, soit plus de 65 000 variants et 200 000 phénotypes/traits. DECIPHER permet également le partage de données au sein de consortia tels que celui de la NHS en Angleterre qui regroupe 25 départements de génétique. Grâce à DECIPHER, 7 consortia se sont créés et partagent les données de ~90 000 patients au total. Les données de chaque consortium ne sont accessibles qu’aux membres de ce consortium. DECIPHER permet de résumer et de contextualiser les données génotypiques via, entre autres, un navigateur génomique. Ce navigateur donne par exemple accès à des informations relatives à la position du variant étudié dans le génome, tels que les gènes et les régions régulatrices environnants, ainsi que l'existence d'autres variants dans la région dans DECIPHER, gnomAD et ClinVar. Un navigateur protéique est également disponible, permettant aux utilisateurs de visualiser le variant du patient dans la protéine expérimentale ou prédite par AlphaFold en 2D et en 3D. Des informations sur le gène et les maladies associées ainsi que les mécanismes moléculaires de la maladie sont également disponibles. D’autres données telles que les fréquences alléliques issues de gnomAD, les scores de prédiction de pathogénicité (par exemple, AlphaMissense, CADD) sont également disponibles. Une interface aidant à la classification de la pathogénicité des variants, basée sur les normes internationales, est également mise à la disposition des utilisateurs dépositaires de données. Avec l'ajout en temps réel de nouveaux patients et des derniers outils pertinents, DECIPHER est une base de données dynamique. L'année dernière, DECIPHER a, entre autres, intégré des données fonctionnelles provenant de MaveDB, les scores UTRannotator qui aident à la classification dans les régions non-codantes et des scores prédictifs de protéines (prédiction du mécanisme moléculaire de la maladie). Depuis sa création, DECIPHER a contribué à plus de 4000 publications, témoignage de l'importance du partage d’informations et de données pour la compréhension et le diagnostic des maladies rares.

Bien que plus de 4500 gènes soient liés à des maladies monogéniques, et malgré la généralisation du séquençage du génome entier, près de la moitié des patients atteints de déficience intellectuelle demeurent sans diagnostic moléculaire. Des études chez la Levure et l’Humain suggèrent que le digénisme pourrait expliquer certains cas non résolus par l’approche monogénique : deux variants perte-de-fonction dans des gènes distincts pourrait provoquer une pathologie en perturbant des mécanismes compensatoires, alors qu’isolément ils seraient bénins. Nous supposons que de telles paires de gènes présenteraient des caractéristiques similaires aux gènes individuels impliqués en pathologie humaine dans le contexte de réseaux biologiques. Pour tester cette hypothèse, nous avons construit des réseaux de connaissances multimodaux pour la Levure et l’Humain en intégrant des informations biologiques diverses comme les interactions protéiques, voies de signalisation, co-expression ainsi que des caractéristiques géniques comme la conservation de séquence. Nous avons entraîné et testé des Graph Neural Networks (GNN) dans différentes situations : gènes-gènes, paires-paires et gènes-paires. Nous avons d’abord validé l’approche chez la Levure où les double-mutants ont été systématiquement étudiés. Un GNN entraîné sur 1311 gènes essentiels et 5268 gènes non-essentiels a pu distinguer 72884 paires de gènes synthétiques létales de 72884 paires de gènes synthétiques non-létales (AUROC = 0.70). Nous avons modélisé les paires comme des gènes uniques, reliés aux voisins de leurs composants, et adapté le GNN pour que la prédiction ne dépende que de ces voisins. Chez l’Humain, un GNN entraîné sur 892 gènes essentiels et 7377 gènes non-essentiels a pu distinguer 1567 paires de gènes synthétiques létales de 10422 paires de gènes synthétiques non-létales (AUROC = 0.81). Finalement, un modèle entraîné sur 4541 gènes impliqués en Pathologies Humaines Mendéliennes Monogéniques et 14632 gènes non impliqués a pu discriminer 385 paires de gènes impliquées en pathologie humaine de 208330 paires non impliquées (AUROC=0.79). Notre travail démontre la possibilité d’extraire des informations sur des gènes individuels à partir de réseaux biologiques et de les extrapoler au digénisme. Cela ouvre la porte à la proposition de paires de gènes candidates pour l’étude des maladies humaines et offre des perspectives prometteuses pour les cas actuellement non-résolus.

La dysplasie fibromusculaire (DFM) est une maladie artérielle caractérisée par des sténoses et des anévrismes, associée à l’hypertension, à l’accident vasculaire cérébral (AVC) et à la dissection spontanée des artères coronaires (SCAD). Les études génétiques ont montré que la DFM partage de nombreux gènes de prédisposition avec la SCAD, chez qui, environ 50 % des cas présentent également des artériopathies extra-coronaires de type DFM. Cette étude visait à explorer les signatures d’expression génique pour mieux comprendre le remodelage artériel spécifique à la DFM. Huit échantillons artériels fixés au formol et inclus en paraffine (6 DFM, 2 non-DFM) ont été sélectionnés sur la base des immunomarquages et de la qualité de l’ARN pour un séquençage spatial 10x Visium (Illumina NextSeq™ 500). Les fichiers FASTQ ont été traités avec Space Ranger (v3.0.0). L’analyse d’expression différentielle a été réalisée avec Seurat (v5.0.3) sous R (v4.3.3). Les types cellulaires ont été inférés à partir de données publiques single-cell d’artères humaines. Une analyse de trajectoire pseudotemporelle a été effectuée avec monocle 3 (v1.3.7), des analyses d’enrichissement avec clusterProfiler (v4.10.1), et une analyse de co-expression génique avec hdWGCNA (v0.3.03). Après contrôle qualité, six échantillons (4 DFM, 2 non-DFM) ont été analysés, avec une moyenne de 2 787 spots par échantillon et un taux de cartographie >97 %. Le clustering a identifié 10 groupes : M1 à M4 dans la média, A1 à A5 dans l’adventice, et un cluster non caractérisé. La couche intima n’a pas été capturée. M1 à M3 étaient enrichis en cellules musculaires lisses (CML) exprimant MYH11 et TAGLN. M3, enrichi en gènes de collagène, était prédominant dans les lésions DFM (7,5 % vs 0,3 %). M4, spécifique à la DFM, présentait une signature proche des macrophages (CD68). L’analyse pseudotemporelle a révélé une progression de M1 vers M4, avec des branches vers M2 et M3. L’expression des gènes liés à la matrice extracellulaire était augmentée dans les lésions DFM, tandis que celle des gènes contractiles était diminuée. L’analyse du réseau de co-expression a identifié cinq modules spatiaux, dont SM1 (M1 et M2), SM2 (spécifique à M4) et SM3/SM4 (M2 et M3). Ces résultats suggèrent une fibrose accrue et une altération de la fonction contractile des CML dans la DFM, ainsi qu’un possible changement phénotypique entre différents clusters de la média. Une validation histologique est en cours pour approfondir la compréhension du remodelage tissulaire dans la DFM.